粘膜免疫監視の場としてのGALT・NALTを介した免疫制御誘導の解明

• 研究課題/領域番号: 17047009
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清野 宏 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10271032)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 9,900千円 (直接経費: 9,900千円); 2006年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円); 2005年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: 鼻咽腔関連リンパ組織 / バイエル板 / リンフォイドケモカイン / 原基 / 胚中心 / 経鼻ワクチン / 粘膜免疫 / 粘膜ワクチン / AIDSワクチン / 分泌型IgA / 経口ワクチン

研究概要

鼻咽腔関連リンパ組織(nasopharynx-associated lymphoid tissue ; NALT)は、腸管におけるパイエル板と同様の粘膜関連リンパ組織の一つである。上気道の免疫監視機構の解明にはNALTの形成メカニズムを明らかにする事が不可欠である。
リンフォイドケモカイン(CXCL13,CCL19,CCL21)は二次リンパ組織の初期形成に必須である。まずNALTの初期形成におけるリンフォイドケモカインの役割について検討した。CXCL13欠損マウス胎生期の腸管にはCD3^-CD4^+CD45^+細胞の集積を認めず、その結果、バイエル板は形成されなかった。ところがCXCL13欠損マウスのNALT原基にはCD3^-CD4^+CD45^+細胞の集積が確認された。CCL19及びCCL21の発現不全マウスであるpltマウスのNALT原基にはコントロールマウスと同等のCD3^-CD4^+CD45^+細胞の集積を認めた。以上の結果からリンフォイドケモカインはNALT初期形成に関与しないことが明らかとなった。
リンフォイドケモカインはリンパ組織構築の成熟化に重要な役割を果たしている。そこで我々はNALT組織構築への関与について検討した。CXCL13欠損マウスでは特にB細胞の遊走が傷害されており、NALTのB細胞領域がほとんど認められなかった。コレラトキシンを用いた経鼻免疫によりコントロールマウスのNALTには胚中心が形成されるが、CXCL13欠損マウスのNALTには胚中心は認められなかった。一方でpltマウスのNALTはT細胞領域の形成不全を認めた。以上の結果から胚中心形成やT/B細胞領域などNALT組織構築の成熟化にはリンフォイドケモカインが必須であることが明らかとなった。
このようにNALTの形成初期から成熟化にかけてリンフォイドケモカイン依存性の変化を示すことができた。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic effects of roxithromycin in interleukin-10-deficient colitis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tamagawa, H. et al.
  • 雑誌名: Inflammatory Bowel Diseases 13・5 ページ: 547-556
• [雑誌論文] Intraepithelial lymphocytes : their shared and divergent immunological behaviors in the small and large intestine. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kunisawa, J. et al.
  • 雑誌名: Immunological Reviews 215 ページ: 136-153
• [雑誌論文] Intranasal immunization with phosphorylcholine induces antigen specific mucosal and systemic immune responses in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, N. et al.
  • 雑誌名: Vaccine 25・14 ページ: 2680-2687
• [雑誌論文] Oral feeding of Bifidobacterium bifidum (BGN4) prevents CD4^+ CD45RB^<high> T cell-mediated inflammatory bowel disease by inhibition of disordered T cell activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kim, N.et al.
  • 雑誌名: Clinical Immunology 123・1 ページ: 30-39
• [雑誌論文] Sphingosine 1-phosphate regulates peritoneal B-cell trafficking for subsequent intestinal IgA production. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kunisawa, J, et al.
  • 雑誌名: Blood. 109・9 ページ: 3749-3756
• [雑誌論文] Gut lymphocyte migration : we are halfway 'home'. (2007)
  • 著者名/発表者名: McGhee, J.R. et al.
  • 雑誌名: Trends in Immunology 28・4 ページ: 150-153
• [雑誌論文] Regulatory role of Peyer's patches for the inhibition of OVA-induced allergic diarrhea. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takayama, N. et al.
  • 雑誌名: Clinical Immunology 123・2 ページ: 199-208
• [雑誌論文] A second generation of double mutant cholera toxin adjuvants : enhanced immunity without intracellular trafficking. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hagiwara, Y. et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177・5 ページ: 3045-3054
• [雑誌論文] Cutting edge : Uniqueness of lymphoid chemokine requirement for the initiation and maturation of nasopharynx-associated lymphoid tissue organogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuyama, S. et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177・7 ページ: 4276-4280
• [雑誌論文] Mucosal vaccine targeting improves onset of mucosal and systemic immunity to botulinum neurotoxin A. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maddaloni, M. et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177・8 ページ: 5524-5532
• [雑誌論文] Innate immunity in the mucosal immune system. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nochi, T. et al.
  • 雑誌名: Current Pharmaceutical Design 12・32 ページ: 4203-4213
• [雑誌論文] Colitis in mice lacking the common cytokine receptor gamma chain is mediated by IL-6-producing CD4+ T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kai, Y., Takahashi, I., Ishikawa, H., Hiroi, T., Mizushima, T., Matsuda, C., Kishi, D., Hamada, H., Tamagawa, H., Ito, T., Yoshizaki, K., Kishimoto, T., Matsuda, H., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 128 ページ: 922-934
• [雑誌論文] Prenatal blockage of lymphotoxin beta receptor and TNF receptor p55 signaling cascade resulted in the acceleration of tissue genesis for isolated lymphoid follicles in the large intestine. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kweon, M.N., Yamamoto, M., Rennert, P.D., Park, E.J., Lee, A.Y., Chang, S.Y., Hiroi, T., Nanno, M., Kiyono, H
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 4365-4372
• [雑誌論文] Intestinal gamma delta T cells develop in mice lacking thymus, all lymph nodes, Peyer's patches, and isolated lymphoid follicles. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nonaka, S., Naito, T., Chen, H., Yamamoto, M., Moro, K., Kiyono, H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 1906-1912
• [雑誌論文] Nasal IL-12p70 DNA prevents and treats intestinal allergic diarrhea. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hino, A., Fukuyama, S., Kataoka, K., Kweon, MN., Fujihashi, K.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 7423-7432
• [雑誌論文] Triggering of TLR3 by polyI:C in human corneal epithelial cells to induce inflammatory cytokines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ueta, M., Hamuro, J., Kiyono, H., Kinoshita, S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 331 ページ: 285-294
• [雑誌論文] Nontoxic Shiga toxin derivatives from Escherichia coli possess adjuvant activity for the augmentation of antigen-specific immune responses via dendritic cell activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohmura, M., Yamamoto, M., Tomiyama -Miyaji, C., Yuki, Y., Takeda, Y., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Infect.Immun. 73 ページ: 4088-4097
• [雑誌論文] A rice-based edible vaccine expressing multiple T cell epitopes induces oral tolerance for inhibition of Th-2 mediated IgE responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takagi, H., Hiroi, H., Yang, L., Tada, Y., Yuki, Y., Takamura, K., Ishimitsu, R., Kawauchi, H., Kiyono, H., Takaiwa, F.
  • 雑誌名: Proc.Nat.Acad.Sci.USA. 102 ページ: 17525-17530
• [雑誌論文] Production of a recombinant cholera toxin B subunit-insulin B chain peptide hybrid protein by Brevibacillus choshinensis expression system as a nasal vaccine against autoimmune diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuki, Y., Hara-Yakoyama, C., Guadiz, AA., Udak, S., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Biotechnol.Bioeng. 92 ページ: 803-809
• [雑誌論文] A novel neurotoxoid vaccine prevents mucosal botulism. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, R., Kohda, T., Kataoka, K., Ihara, H., Kozaki, S., Pascual, DW., Staats, HF., Kiyono, H., McGhee, JR., Fujihashi K.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 2190-2195
• [雑誌論文] A marvel of mucosal T cells and secretory antibodies for the creation of first lines of defense. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kunisawa, J., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Cell Mol.Life Sci 62 ページ: 1308-1321
• [雑誌論文] Mucosa-associated lymphoid tissues in the aerodigestive tract : their shared and divergent traits and their importance to the orchestration of the mucosal immune system. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kunisaw, J., Fukuyama, S., Kiyono, H.
  • 雑誌名: Curr.Mol.Med. 5 ページ: 557-572