自己免疫性関節炎発症における樹状細胞の役割

• 研究課題/領域番号: 17047011
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩倉 洋一郎 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10089120)
• 研究分担者: 角田 茂 東京大学, 医科学研究所, 助手 (80345032) ; 西城 忍 東京大学・医科学研究所 (60396877)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 9,900千円 (直接経費: 9,900千円); 2006年度: 5,100千円 (直接経費: 5,100千円); 2005年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: 自己免疫 / サイトカイン / 関節リウマチ / マウス / 樹状細胞 / 自己免疫疾患 / 炎症性疾患 / 自然免疫 / 疾患モデル動物 / ノックアウトマウス / トランスジェニックマウス

研究概要

我々はHTLV-I-TgマウスとIL-1RaKOマウスの2種類の関節リウマチモデルを独自に開発し。その発症機構の解析を行ってきた。マイクロアレイによる発症関連遺伝子の網羅的解析の結果、樹状細胞やマクロファージで発現するC型レクチンファミリーに属する遺伝子が、2種類のモデルマウスの関節局所で発現亢進していることを見いだした。本研究ではKOマウスを作製し、これらの遺伝子の、(1)樹状細胞の分化・増殖における役割、(2)抗原提示能に及ぼす影響、(3)関節炎発症における役割、を明らかにすることを目的とした。
現在までにこのC型レクチンファミリーに属する遺伝子のうち、3種類のKOマウスを作製した。先に作製された2種類のKOマウスを解析したところ、これらのマウスは1次、2次リンパ組織における細胞の構成比や成熟度等については野生型と全く差を認めなかった。また、試験管内での抗原提示能を検討したが、野生型マウスと差は認められなかった。ところが、関節炎誘導実験を行ったところ、それぞれのマウスで、野生型マウスと有意に差があることが明かとなり、これらの分子が関節炎の発症に関与していることが示された。これらの遺伝子のうち、Dectin-1はβグルカンのレセプターとなっている可能性が示されていた。そこで、Dectin-1KOマウスのマクロファージおよびDCを用いてβグルカン刺激によるサイトカイン産生を調べたところ、KOマウスではサイトカイン産生がほぼ完全に消失していることがわかった。また、Dectin-1はROSの産生を介してP.cariniiがの感染防御に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of DExD/H Box RNA Helicase LGP2 Manifests Disparate Antiviral Responses. (2007)
  • 著者名/発表者名: Venkataraman, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 178(10) ページ: 6444-6455
• [雑誌論文] Lipopolysaccharide promotes and augments metal allergies in mice, dependent on innate immunity and histidine decarboxylase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato, N.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Allergy 37(5) ページ: 743-751
• [雑誌論文] IL-28 Elicits Antitumor Responses against Murine Fibrosarcoma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Numasaki, M.
  • 雑誌名: J. Immunol. 178(8) ページ: 5086-5098
• [雑誌論文] A new murine model to define the critical pathologic and therapeutic mediators of polymyositis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugihara, T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 56(4) ページ: 1304-1314
• [雑誌論文] Natural killer T cells from interleukin-4-deficient mice are defective in early interferon-γ production in response to α-galactosylceramide. (2007)
  • 著者名/発表者名: Togashi, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98(5) ページ: 721-725
• [雑誌論文] IL-17-Mediated Regulation of Innate and Acquired Immune Response against Pulmonary Mycobacterium bovis Bacille Calmette-Guerin Infection. (2007)
  • 著者名/発表者名: Umemura, M.
  • 雑誌名: J. Immunol. 178(6) ページ: 3786-3796
• [雑誌論文] Role of interferon-γ in Vα14+ natural killer T cell-mediated host defense against Streptococcus pneumoniae infection in murine lungs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakamatsu, M.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 9(3) ページ: 364-374
• [雑誌論文] Phenotypic differences between Th1 and Th17 cells and negative regulation of Th1 cell differentiation by IL-17. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakae, S.
  • 雑誌名: J. Leukoc. Biol. 81(5) ページ: 1258-1268
• [雑誌論文] Interleukin-1β Driven Inflammation Promotes the Development and Invasiveness of Chemical Carcinogen-Induced Tumors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Krelin, Y.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67(3) ページ: 1062-1071
• [雑誌論文] Mast cells contribute to initiation of autoantibody-mediated arthritis via IL-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nigrovic, PA.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104(7) ページ: 2325-2330
• [雑誌論文] A novel DNA vaccine targeting macrophage migration inhibitory factor protects joints from inflammation and destruction in murine models of arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Onodera, S.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 56(2) ページ: 521-530
• [雑誌論文] Crucial Role of Bysl in Mammalian Preimplantation Development as an Integral Factor for 40S Ribosome Biogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Adachi, K.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 27(6) ページ: 2202-2214
• [雑誌論文] Effect of interleukin-6 neutralization on CYP3A11 and metallothionein-1/2 expressions in arthritic mouse liver. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ashino, T.
  • 雑誌名: Eur. J. Pharmacol. 558(1-3) ページ: 199-207
• [雑誌論文] T cell self-reactivity forms a cytokine milieu for spontaneous development of IL-17+ Th cells that cause autoimmune arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 204(1) ページ: 41-47
• [雑誌論文] Dectin-1 is required for host defense against Pneumocystis carinii but not against Candida albicans. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saijo, S.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 8(1) ページ: 39-46
• [雑誌論文] Nuclear import of the pre-integration complex is blocked upon infection by HIV-I in mouse cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tsurutani, N.
  • 雑誌名: J. Virol. 81(2) ページ: 677-688
• [雑誌論文] IL-17と新規I1-17産生ヘルパーT細胞サブセット (2007)
  • 著者名/発表者名: 岩倉 洋一郎
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 (印刷中)
• [雑誌論文] Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, K.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 203(12) ページ: 2673-2682
• [雑誌論文] Interferon-γ is causatively involved in experimental inflammatory bowel disease in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ito, R.
  • 雑誌名: Clin. Exp. Immunol. 146(2) ページ: 330-338
• [雑誌論文] Protective Roles of Mast Cells and Mast cell-Derived TNF in Murine Malaria. (2006)
  • 著者名/発表者名: Furuta, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 177(5) ページ: 3294-3302
• [雑誌論文] IL-1β-deficient mice are resistant to induction of experimental SLE. (2006)
  • 著者名/発表者名: Voronov, E.
  • 雑誌名: Eur. Cytokine Netw. 17(2) ページ: 109-116
• [雑誌論文] Identification of arthritis-related gene clusters by microarray analysis of two independent mouse models for rheumatoid arthritis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujikado, N.
  • 雑誌名: Arthritis Res. Ther. 8(4)
• [雑誌論文] The Muscle Protein Dok-7 Is Essential for Neuromuscular Synaptogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okada, K.
  • 雑誌名: Science 312(5781) ページ: 1802-1805
• [雑誌論文] IL-17 plays an important role in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Komiyama, Y.
  • 雑誌名: J. Immunol. 177(1) ページ: 566-573
• [雑誌論文] Antiangiogenic and Antitumor Activities of IL-27. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M.
  • 雑誌名: J. Immunol. 176(12) ページ: 7317-7324
• [雑誌論文] IL-1β Breaks Tolerance through Expansion of CD25+ Effector T Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: O'Sullivan, BJ.
  • 雑誌名: J. Immunol. 176(12) ページ: 7278-7287
• [雑誌論文] Signaling of vascular endothelial growth factor receptor- 1 tyrosine kinase promotes rheumatoid arthritis through activation of monocyte/macrophages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami, M.
  • 雑誌名: Blood 108(6) ページ: 1849-1856
• [雑誌論文] The IL-23/IL-17 axis in inflammation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwakura, Y.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 116(5) ページ: 1218-1222
• [雑誌論文] Endogenous Interleukin (IL)-1α and IL-1β Are Crucial for Host Defense against Disseminated Candidiasis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Vonk, AG.
  • 雑誌名: J. Infect. Dis. 193(10) ページ: 1419-1426
• [雑誌論文] IL-1β, but not IL-1α, is required for antigen-specific T cell activation and the induction of local inflammation in the delayed -type hypersensitivity responses. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nambu, A.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 18(5) ページ: 701-712
• [雑誌論文] Combined IL-6 and IL-1 deficiency causes obesity in young mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chida, D.
  • 雑誌名: Diabetes 55(4) ページ: 971-977
• [雑誌論文] CD28-dependent differentiation into the effector/memory phenotype is essential for induction of arthritis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kotani, M.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 54(2) ページ: 473-481
• [雑誌論文] Abnormal T cell activation caused by the imbalance of the IL-1/IL-1R antagonist system is responsible for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, T.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 18(2) ページ: 399-407
• [雑誌論文] The role of TNFα and IL-17 in the development of excess IL-1 signaling-induced inflammatory diseases in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishigame, H.
  • 雑誌名: Ernst Schering Res. Found. Workshop 56 ページ: 129-153
• [雑誌論文] サイトカインと自己免疫疾患 (2006)
  • 著者名/発表者名: 角田 茂
  • 雑誌名: EXPERT 膠原病・リウマチ 改訂第2版 ページ: 42-47
• [雑誌論文] HTLV-Iによる自己免疫性関節炎発症機構 -モデル動物の研究- (2006)
  • 著者名/発表者名: 西城 忍
  • 雑誌名: 分子リウマチ 3(4) ページ: 292-298
• [雑誌論文] IL-17の自己免疫疾患における役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 西城 忍
  • 雑誌名: Medical Science Digest 32(12) ページ: 538-541
• [雑誌論文] 関節リウマチの疾患モデル (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤門 範行
  • 雑誌名: 治療学 40(7) ページ: 745-748
• [雑誌論文] 自己免疫疾患発症における樹状細胞の役割 (2006)
  • 著者名/発表者名: 西城 忍
  • 雑誌名: 炎症と免疫 14(4) ページ: 79-85
• [雑誌論文] CD28-dependent differentiation into the effector/memory phenotype is essential for induction of arthritis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Kotani, M., Hirata, K., Ogawa, S., Habiro K., Ishida, Y., Tanuma, S., Horai R., Iwakura, Y., Kishimoto, H., Abe R
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 53 ページ: 473-481
• [雑誌論文] Abnormal T cell activation caused by the imbalance of the IL-1/IL-1R antagonist system is responsible for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, T., Nakae S., Sudo, K., Horai, R., Iwakura, Y.
  • 雑誌名: Int.Immunol., 18 ページ: 399-340
  • NAID: 10020621858
• [雑誌論文] The role of TNF a and IL-17 in the development of excess IL-1 signaling-induced inflammatory diseases in IL-1 receptor antagonist-deficient mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishigame, H., Nakajima, A., Saijo S., Komiyama, Y., Nambu, A., Matsuki, T., Nakae, S., Horai, R., Kakuta, S., Iwakura, Y
  • 雑誌名: Ernst Schering Res Found Workshop. 56 ページ: 129-153
• [雑誌論文] Arthritis In mice that are deficient in interlelukin-1 receptor antagonist is dependent on genetic background. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zho, F., He, X., Iwakura, Y., Horai, R., Stuart, JM
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 52 ページ: 3731-3738
• [雑誌論文] Involvement of corticotropin-releasing hormone-and interleukin-6-dependent proopiomelanocortin induction in the anterior Pituitary during hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation by IL-1α. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chida, D., Imaki, T., Suda, T., Iwakura Y
  • 雑誌名: Endocrinology,: 146 ページ: 5496-5502
• [雑誌論文] Involvement of tumor necrosis factor-alpha in the development of T cell-dependent aortitis in interleukin-1 receptor antagonist-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuki, T., Isoda, K., Horai, R., Nakajima A., Aizawa Y., Suzuki, K., Ohsuzu, F., Iwakura, Y.
  • 雑誌名: Circulation 30 ページ: 1323-1331