B細胞分化における免疫グロブリンの品質管理とその破綻

• 研究課題/領域番号: 17047013
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 烏山 一 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60195013)
• 研究分担者: 峯岸 克行 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (10343154)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円); 2006年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2005年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: B細胞分化 / プレB細胞化 / 代替L鎖 / 品質 / 免疫グロブリン / 増殖 / 分化 / レパートリー / プレB細胞レセプター

研究概要

昨年度の研究で確立した、in vitroでのプレB細胞レセプター(preBCR)発現による骨髄プロB細胞の分化誘導システムを用いて、「品質」の異なる種々のIgHμ鎖をμ鎖欠損マウス由来の骨髄プロB細胞に発現させた。導入したμ鎖の代替L鎖との結合能に比例して、preBCRの発現レベル、preBCRからのシグナル強度、プレB細胞の増殖・分化の程度に違いが認められたが、preBCR発現の経時変化は酷似していた。すなわち、preBCR発現は一過性で、μ鎖遺伝子導入後1日目をピークとして、いずれの場合も3日目には発現が消失した。これまでの研究では、preBCRからのシグナルによって代替L鎖遺伝子の転写が抑制される結果preBCRの発現が終焉するとされてきたが、本研究での解析から、転写抑制がおこる以前にすでに蛋白レベルでpreBCRの発現抑制がおきていることが判明した。preBCRのシグナル伝達にかかわるBLNKを欠損するマウスでは、プレB細胞上でのpreBCRの発現停止がおこらず、プレB細胞の白血病化を誘導することが示されている。したがって、プレB細胞の増殖制御には、蛋白レベルでの素早いpreBCRの発現制御が必要なものと考えられる。そこでBLNK欠損プレB細胞株に、発現誘導型のBLNK発現ベクターを導入して、preBCRの発現終焉を誘導できる系を樹立した。その結果、preBCRからのシグナルにより、代替L鎖の転写抑制以前に、preBGRの細胞内への取り込み(internalization)が促進し、細胞表面でのpreBCR発現終焉がこおることがわかった。このpreBCRの発現制御の破綻によりプレB細胞が白血病化すると考えられることから、この系を用いて、現在その分子機構を解析している。

研究成果

• [雑誌論文] Different stabilites of the structurally relted receptors for IgE and IgG on the cell surface are determined by length of the stalk region in their α-chains. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubota, T., Mukai, K., Minegishi, Y., Karasuyama, H.
  • 雑誌名: J. Immunol. 176 ページ: 7008-7014
• [雑誌論文] PreB cell receptor assesses the quality of IgH chains and tunes the preB cell repertoire by delivering differential signals. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawano, Y., Yoshikawa, S., Minegishi, Y., Karasuyama, H.
  • 雑誌名: J. Immunol. 177 ページ: 2242-2249
• [雑誌論文] BASH-novel PKC-Raf-1 pathway of pre-BCR signaling induces κ gene rearrangement. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, M., Hayashi, K., Nojima, T., Matsuzaki, Y., Kawano, Y., Karasuyama, H., Goitsuka, R., Kitamura D.
  • 雑誌名: Blood 108 ページ: 2703-2711
• [雑誌論文] Humanc Tyk2 deficiency reveals requisite roles of Tyk2 in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Minegishi, Y., Saito, M., Morio, T., Watanabe, K., Agematsu, K., Tsuchiya, S., Takada, H., Hara, T., Kawamura, N., Ariga, T., Kaneko, H., Kondo, N., Tsuge, T., Yachie, A., Sakiyama, Y., Iwata, T., Bessho, F., Ohishi, T., Joh, K., Imai, K., Kogawa, K., Shinohara, M., Fujieda, M., Wakiguchi, H., Pasic, S., Abinun, M., Ochs, H.D., Renner, E.D., Jansson, A., Belohradsky, B.H., Metin, A., Shimizu, N., Mizutani, A., Miyawaki, T., Nonoyama, S., Karasuyama, H.
  • 雑誌名: Immunity 25 ページ: 745-755
• [雑誌論文] Plasmacytic transcription factor Blimp-1 is repressed by Bach2 in B cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ochiai, K., Katoh, Y., Ikura, T., Hoshikawa, Y., Noda, T., Karasuyama, H., Tashiro, S., Muto, A., Igarashi, K.
  • 雑誌名: J Biol. Chem. 281 ページ: 38226-38234
• [雑誌論文] Dok-1 and Dok-2 are negative regulators of lipopolysaccharide-induced signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinohara H, Inoue A, Toyama-Sorimachi N, Nagai Y, Yasuda T, Suzuki H, Horai R, Iwakura Y, Yamamoto T, Karasuyama H, Miyake K, Yamanashi Y.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 201 ページ: 333-339
• [雑誌論文] Ovalbumin-specific IgE modulates ovalbumin-specific T-cell response after repetitive oral antigen administration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Omata N, Ohshima Y, Yasutomi M, Yamada A, Karasuyama H, Mayumi M.
  • 雑誌名: The Journal of Allergy and clinical Immunology 115 ページ: 822-827
• [雑誌論文] Inhibitory NK receptor Ly49Q is expressed on subsets of dendritic cells in a cellular maturation- and cytokine stimulation-dependent manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toyama-Sorimachi, N., Omatsu, Y., Onoda, A., Tsujimura, Y., Iyoda, T., Kikuchi-Maki, A., Sorimachi, H., Dohi, T., Taki., S., Inaba, K., Karasuyama, H.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 74 ページ: 4621-4629
• [雑誌論文] Activation of NFκ-B promotes the transition of large, CD43^+ pre-B cells to small, CD43^- pre-B cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jimi, E., Phillips, R.J., Rincon, M., Voll, R., Karasuyama, H., Flavell, R., Ghosh, S.
  • 雑誌名: International Immunology 17 ページ: 815-825
  • NAID: 10019358989
• [雑誌論文] Selection of stereotyped VH81X- μH chains via preB cell receptor early in ontogeny and their conservation in adults by marginal zone B cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawano, Y., Yoshikawa, S., Minegishi, Y., Karasuyama, H.
  • 雑誌名: International Immunology 17 ページ: 857-867
• [雑誌論文] Basophils play a critical role in the development of IgE-mediated chronic allergic inflammation independently of T cells and mast cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mukai, K., Matsuoka, K., Taya, C., Suzuki, H., Yokozeki H., Nishioka, K., Hirokawa, K., Etori, M., Yamashita, M., Kubota, T., Minegishi, Y., Yonekawa, H., Karasuyama, H.
  • 雑誌名: Immunity 23 ページ: 191-202
• [図書] 日本臨床増刊号 臨床免疫学(上) (2005)
  • 著者名/発表者名: 烏山 一
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 日本臨床
• [図書] 免疫研究集中マスター (2005)
  • 著者名/発表者名: 烏山 一
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 生涯教育シリーズ67 日本医師会雑誌特別号 分りやすい免疫疾患 (2005)
  • 著者名/発表者名: 烏山 一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本医師会