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自己抗原のプロセッシング障害による自己寛容破綻病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17047028
研究種目

特定領域研究

配分区分補助金
審査区分 生物系
研究機関徳島大学

研究代表者

松本 満  徳島大学, 分子酵素学研究センター, 教授 (60221595)

研究分担者 黒田 範行  徳島大学, 分子酵素学研究センター, 助手 (50359915)
研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
9,300千円 (直接経費: 9,300千円)
2006年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
2005年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
キーワード自己免疫疾患 / AIRE / 胸腺上皮細胞 / MHC / プロテオミクス / ノックアウトマウス
研究概要

胸腺上皮細胞によって提示される自己抗原には、1)class Iに提示される細胞内の内在性自己抗原と、2)循環血流に乗って胸腺に入り、胸腺上皮細胞によって細胞内に取り込まれた後、ペプチドへのプロセッシングを経てclass IIと結合した形で細胞表面に提示される自己抗原の2種類が存在する。本研究では、AIRE欠損(あるいは変異)にともなう胸腺上皮細胞上に提示される自己抗原の質的な変化をclass I、class II経路の両者について検討する。すなわち、class II経路については、野生型および疾患変異体(E3 ligase欠損変異)のAIRE遺伝子を導入した胸腺上皮細胞株からclass II結合ペプチドを溶出し、プロテオミクスの手法を用いて、そのプロファイリングを作成・比較し、AIREによる自己抗原ペプチド創出機構の存在を明らかにすべく、細胞の大量培養と抗class II抗体を用いた免疫沈降実験を開始している。他方、class I経路を介した内在性自己抗原の表出に対するAIREの効果については、WT1(Wilms' tumor)を自己抗原として細胞表面に表出するヒト肺癌細胞株(LK79:HLA-A24陽性)を用いるべく、準備を進めている。すなわち、野生型および疾患変異体AIREを発現するLK79細胞株を樹立し、AIRE依存的な細胞表面でのWT1発現状態をHLA-A24拘束性WT1特異的CD8陽性T細胞株への反応性によって評価する。さらに、これらの細胞株について、AIREに依存した自己抗原表出変化のメカニズムを細胞膜分画の2次元電気泳動(differential analysis)によって明らかにすべく、泳動条件の検討を開始している。
以上の研究の進展により、AIRE依存性に胸腺上皮細胞上で変動する蛋白が同定できれば、自己免疫疾患発症機構の解明に有力な手がかりとなるのみならず、自己寛容の成立機構の本態に迫ることができる。

報告書

(2件)
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Medullary thymic epithelial cells expressing Aire represent a unique lineage derived from claudin-expressing cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Hamazaki, Y., et al.
    • 雑誌名

      Nature Immunology (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Alteration of intra-pancreatic target-organ specificity by abrogation of Aire in NOD mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Niki, S., et al.
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Investigation 116

      ページ: 1292-1301

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Essential role of IκB kinase α in thymic organogenesis required for the establishment of self-tolerance.2006

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita, D., et al.
    • 雑誌名

      Jounal of Immunology 176

      ページ: 3995-4002

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] IκB kinase α is critical for Toll-like receptor 7- and 9-induced interferon α production.2006

    • 著者名/発表者名
      Hoshino, K., et al.
    • 雑誌名

      Nature 440

      ページ: 949-953

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Essential role of IκB kinase (IKK) α in thymic organogenesis required for the establishment of self-tolerance.2006

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita D, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Immunology (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] IκB kinase α is critical for Toll-like, receptor 7- and 9-induced interferon α production.2006

    • 著者名/発表者名
      Hoshino K, et al.
    • 雑誌名

      Nature (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2018-03-28  

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