| 研究課題/領域番号 |
17047031
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| 研究種目 |
特定領域研究
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
生物系
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
小林 隆志 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (30380520)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
2006年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
2005年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
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| キーワード | SOCS1 / SOCS3 / TRAF6 / サイトカインシグナル / 炎症と発癌 / 免疫寛容と免疫恒常性 / 樹状細胞 / T細胞 / インターロイキン / サイトカイン / ヘルパーT細胞 / ノックアウトマウス / 自己免疫疾患 / 感染症 / 抑制性T細胞 |
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| 研究概要 |
サイトカインシグナルの負の調節因子SOCS1が大腸の免疫恒常性維持に重要であることを見いだした。TCRα欠損マウスで発症するヒト潰瘍性大腸炎類似のTh2型慢性大腸炎はSOCS1欠損により増悪化し、これがTh2型サイトカインIL-4だけでなくTh1型のIFNγやLPSのシグナル増強にも起因することがわかり、SOCS1がTh1/2双方のシグナルを制御し慢性大腸炎の発症・増悪化を抑制している事が示された^1。更にSOCS1欠損マウスとT細胞B細胞特異的SOCS1Tgマウスを交配したSOCS1KOTgマウス(T,B細胞以外の細胞でSOCS1欠損)は重篤な大腸炎を呈し、6ヶ月齢でp53の変異やβカテニンの蓄積を伴う大腸癌が高頻度に発症し、癌部位に炎症細胞浸潤とCOX2,iNOS等の発癌関連遺伝子の発現を認めた^2。この炎症と発癌はIFNγに依存的であった。これはSOCS1が大腸炎抑制因子である共に慢性炎症による発癌を抑制する新しいタイプの癌抑制遺伝であることを示唆する。
DCでのSOCS3欠損はSTAT3のリン酸化が遷延し、LPS刺激による活性化の低下とT細胞活性化能の減弱が見られ、EAEモデルマウスにて抗原パルスしたSOCS3欠損DCが病態を軽減した。このDCはTGFβ/Foxp3を高発現するTh3細胞にT細胞を分化誘導した。免疫寛容誘導における新たなSOCS3の役割を見いだした。
一方、自然免疫で重要なTNFRファミリー、IL-1R/TLRファミリーのシグナル伝達因子TRAF6がT細胞で欠損すると予想外にも多臓器炎症性疾患を発症した^3。TRAF6欠損T細胞は、PI3K-Akt経路が過剰に活性化し制御性T細胞による抑制がかからない。っまりエフェクターT細胞を寛容にするシグナルに対し感受性を制御する内在性機構が存在し、T細胞のTRAF6が抹消の免疫寛容維持に重要であることを示唆する。
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