αβT細胞系列とγδT細胞系列への運命決定の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17047043
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 河本 宏 独立行政法人理化学研究所, 免疫発生研究チーム, チームリーダー (00343228)
• 研究分担者: 桂 義元 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所免疫疾患部門, 非常勤講師(客員教授) (90027095)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 5,800千円 (直接経費: 5,800千円); 2006年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2005年度: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円)
• キーワード: αβT細胞 / γδT細胞 / 系列決定 / DLL1遺伝子 / 胸腺 / 組織培養 / 間葉系細胞株

研究概要

胸腺では主にαβT細胞がつくられるが、多くのγδT細胞もまた胸腺中で分化することが知られている。最近の研究では運命決定は、またTCR(T細胞レセプター)β鎖が再構成されpreTCRが形成されるのと同時にTCRγ鎖δ鎖も再構成されγδTCRが形成され、preTCRとγδTCRのシグナルの強度によってαβT細胞になるかγδT細胞になるかの運命が決まるという説が有力であった。しかし、運命決定そのものがTCRシグナル依存性であるかどうかは明確には示されていなかった。本研究では、γδT細胞系列への分化決定の分子機構を解明することを目的とする。
マウス胎児胸腺組織を用いた共培養系と、Notch ligandのひとつであるDLL1を発現したマウス間葉系細胞株TSt-4(TSt-4/DLL1)を用いる系を用いた。どちらの系も効率よくαβT細胞とγδT細胞を同時に分化誘導できる。平成18年度は、培養系にIL-7他種々のサイトカインを添加し,細胞内TCRβ鎖陽性γδT細胞群を選択的に誘導できる培養条件を検討した。その結果、ある条件下ではαβT細胞はあまり生成しないで、TCRβ鎖再構成前の段階で分化が停滞するが、γδT細胞はよく誘導できることがわかった。このような条件下で生成したγδT細胞を固定して細胞内TCRβ鎖を染色することにより、TCRβ鎖の再構成に成功しているにもかかわらずγδT細胞系列へと分化した細胞の割合を調べた。この条件下で生成したγδT細胞は、細胞内TCRβ鎖陽性である率が、通常の培養条件で生成したものに比して低かった。この結果は、β鎖再構成が起こる前の段階でγδT系列への分岐が起こっていることを示している。同時に、γδTCRの形成の成否に依存して起こるのではないということを強く示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] E proteins and Notch signaling cooperate to promote T cell lineage specification and commitment (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomokatsu Ikawa, Hiroshi Kawamoto, Ananda W..Goldrath, Cornelis Murre
  • 雑誌名: JEM 203 ページ: 1329-1342
• [雑誌論文] B細胞系列への分化決定と転写因子 (2006)
  • 著者名/発表者名: 増田 喬子, 伊川 友活, 河本 宏
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 46 ページ: 547-554
• [雑誌論文] The cell-surface marker MTS24 identifies a novel population of follicular kerationcytes with characteristics of progenitor cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Joanne G.w.Nijhof, Kristin M.Braun Adam Giangreco, Carina van Plet Hiroshi Kawamoto, Willem van Ewijk
  • 雑誌名: DEVELOPMENT 133 ページ: 3027-3037
• [雑誌論文] Prethymic T-cell development defined by the expression of paired immunoglobulin-like receptors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., H.Kubagawa, T.Ikawa, C.C.Chen, K.Kakugawa, M.Hattori, R.Kageyama, M.D.Cooper, N.Minato, Y.Katsura, H.Kawamoto.
  • 雑誌名: EMBO J 24 ページ: 4052-4060
• [雑誌論文] The earliest thymic progenitors in adults are restricted to T, NK and dendritic cell lineages and have a potential to form more diverse TCR-□ chains than fetal progenitors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lu, M., R.Tayu, T.Ikawa, K.Masuda, I.Matsumoto, H.Mugishima, H.Kawamoto, Y.Katsura.
  • 雑誌名: J.Immunol. 175 ページ: 5848-5956
• [雑誌論文] Intrathymic effect of acute pathogenic SHIV infection on T-lineage cells in newborn macaques. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Motohara, M., Miyake, A., Ibuki, K., Fukazawa, V., Inaba, K., Masuda, K., Minato, N., Kawamoto, H., Hayami, M., Miura, T.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 49 ページ: 667-679
  • NAID: 10016567960
• [雑誌論文] Thymic anlage is colonized by progenitors restricted to T, NK and dendritic cell lineages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K., Itoi, M., Amagai, T., Minato, N., Katsura, Y., Kawamoto, H.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 2525-2532
• [雑誌論文] Polycomb Group Gene mel-18 Regulates Early T Progenitor Expansion by Maintaining the Expression of Hes-1, a Target of the Notch Pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, M., Kawamoto, H., Kato, Y, Itoi, M., Miyazaki, K., Masuda, K., Tashiro, S., Ishihara, H., Igarashi, K., Amagai, T., Kanno, R., Kanno, A.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 2507-2516
• [雑誌論文] 胸腺の構築における胸腺細胞と胸腺上皮細胞の相互作用 (2005)
  • 著者名/発表者名: 河本 宏, 増田喬子, Willem van Ewijk
  • 雑誌名: Molecular Medicine 臨時増刊 免疫2006 42 ページ: 45-53