自己免疫、アレルギーにおける2種のインバリアントNKT細胞の機能解析

• 研究課題/領域番号: 17047051
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 三宅 幸子 国立精神・神経センター, 神経研究所免疫研究部, 室長 (50266045)
• 研究分担者: 山村 隆 国立精神・神経センター, 神経研究所疾病研究第六部, 部長 (90231670)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円); 2006年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円); 2005年度: 4,800千円 (直接経費: 4,800千円)
• キーワード: NKT細胞 / CD1 / MR1 / 糖脂質抗原 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / 関節炎 / 肥満細胞 / サイトカイン / 自己免疫 / アレルギー

研究概要

研究目的:iVα14、iVα19の2種のiNKT細胞についてその機能を検討し、これらの細胞を介して疾患抑制効果を選択的に引き出せるリガンドを探索する。
研究成果と考察:iVα14T細胞については、血清移入関節炎を強く抑制する合成糖脂質(SGL)を見い出した。血清移入関節炎におけるSGLの病態抑制効果は、IL-4、IL-10、TGF-βに対する中和抗体の投与により減弱しなかったが、IFN-γの中和によりその抑制効果はほぼ消失した。IFN-γを投与すると、血清移入関節炎は抑制された。組織所見において、肥満細胞の脱顆粒はSGLの投与により著明に抑制されていた。またSGL投与およびIFN-γ投与により、血清投与によるヒスタミンの放出は抑制された。SGLは、OVA誘導性のアレルギー性気道炎症モデルも抑制し、IFN-γの中和によりその抑制効果はほぼ消失した。iVα19T細胞については、Vα19Jα33TgならびにVα19Jα33Tg/CD1^<-/->マウスにおいて、EAEの重症度が低く、MR1^<-/->マウスではEAEの重症度は悪化することから、EAEを抑制することを明らかにした。MOG特異的リンパ球の増殖反応は差がなく、EAEの重症度の変化はMOG反応性T細胞の頻度によるものではなかった。サイトカイン産生では、Vα19Jα33TgマウスではIL-2、Vα19Jα33g/CD1^<-/->マウスではIL-2、TNF-α、IFN-γ、IL-13、IL-6がコントロールに比較して産生低下がみられた。また、Vα19Jα33 TCR TgマウスにおいてはNKT細胞、T細胞に加え、B細胞からのIL-10産生が増加していた。B細胞からのIL-10産生にはICOS分子が重要でああった。今後は、iVα19T細胞を特異的に検出できる抗体作製により、iVα19T細胞のより生理的な生物作用が明らかになると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Invariant V α 19i T cells regulate autoimmune inflammation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Croxford JL, et al.
  • 雑誌名: Nature Immunology 7(9) ページ: 987-994
• [雑誌論文] Selective COX-2 inhibitor celecoxib prevents experimental autoimmune encephalomyelitis through COX-2 independent pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, et al.
  • 雑誌名: Brain 129 ページ: 1984-1992
• [雑誌論文] Differential expression of CD11c by peripheral blood NK cells reflects temporal activity of multiple sclerosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aranami T et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177(8) ページ: 5659-5667
• [雑誌論文] The complementarity determining region 2 of BV8S2 (V beta 8.2) contributes to antigen recognition by rat invariant NKT cell TCR. (2006)
  • 著者名/発表者名: Pyz E, et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 176(12) ページ: 7445-7455
• [雑誌論文] T cell gene expression profiling identifieds distinct subgroupus of Japanese multiple sclerosis patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satoh J-i, et al.
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 174(1-2) ページ: 108-118
• [雑誌論文] The involvement of Va14 NKT cells in the pathogenesis of murine models of arthritis (2005)
  • 著者名/発表者名: Chiba A, Kaieda S, Oki S, Yamamura T, Miyake S
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 52 ページ: 1941-1948
• [雑誌論文] Preferential Th2 polarization by OCH is supported by incompetent NKT cell induction of CD40L and following production inflammatory cytokines by bystander cells in vivo (2005)
  • 著者名/発表者名: Oki S, Tomi C, Yamamura T, Miyake S
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 1619-1629
• [雑誌論文] Stimulation of host natural killer T cells by synthetic glycolipid regulates acute graft-versus-host disease by inducint Th2 polarization of donor T cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto D, Asakura S, Miyake S, Yamamura T, van Kaer L, Liu, C, Tanimoto M, Teshima T
  • 雑誌名: J.Inununol. 174 ページ: 551-556
• [雑誌論文] Total synthesis of an immunosuppressive glycolipid, (2S,3S,4R)-1-O-(alpha-d-galaetosyl)-2- tetracosanoylamino-1,3,4-nonanetriol (2005)
  • 著者名/発表者名: Murata K, Toba T, Nakanishi K, Takahashi B, Yamamura T, Miyake S, Annoura H
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 70 ページ: 2398-2401
• [雑誌論文] Modulation of CD1d-restricted NKT cell responses by using N-acylvariants of α-galactosylceramides (2005)
  • 著者名/発表者名: Yu KO, Im JS, Molano A, Dutronc Y, Illarionov PA, Forestier C, Fjiwara N, Arias I, Miyake S, Yamamur T, Chang YT, Besra GS, Porcellli SA
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 102 ページ: 3383-3388
• [雑誌論文] IFN-γ-mediated negative feedback regulation of NKT cell function by CD94/NKG2 (2005)
  • 著者名/発表者名: Ota T, Takeda K, Akiba H, Hayakawa Y, Ogasawara K, Ikarashi Y, Miyake S, Wakasugi H, Yamamura T, Kronenberg M, Raulet DH, Kinoshita K, Yagita H, Smyth MJ, Okumra K
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 184-192
• [雑誌論文] NKT Cells Are Critical for the Initiation of an Inflammatory Bowel Response against Toxoplasma gondii (2005)
  • 著者名/発表者名: Ronet C, Darche S, de Moraes ML, Miyake S, Yamamura T, Louis JA, Kasper LH, Buzoni-Gatel D
  • 雑誌名: J.Immunol. 175 ページ: 899-908
• [図書] International review of immunology (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyake S, Yamamura T.
  • 総ページ数: 22
  • 出版者: Informa healthcare
• [図書] Current topics in Neuroimmunology (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyake S.
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: Medimondo