研究課題
特定領域研究
脳の発達過程におて軸索や樹状突起のガイダンス制御は、であるセマフォリン3Aやネトリンなどの反発性ないし誘引性の神経ガイダンス分子によって制御されている。コラプシン応答媒介タンパク質(CRMP)はSema3Aの応答を媒介する細胞内タンパク質として同定された。我々は、Sema3Aが軸索内輸送を亢進し、それが海馬神経におけるAMPA型グルタミン酸受容体の局在制御に関わることを見出した。CRMPタンパク質の生体内における役割を明らかとするため、crmp1を初めとするcrmpファミリー遺伝子の欠損マウスを作製し、その表現型を解析した。例えばcrmp1欠損マウスにおいて、胚初期の大脳皮質細胞の移動が遅延する。CRMP1はリーリンシグナルのアダブタータンパク質であるDab1と共局在するリーラーマウス脳においては、CRMP1とDab1は高発現する一方、CRMP1のチロシンリン酸化の水準は低下する。Dab1へテロバックグランドにおけるcrmp1欠損マウスにおいては、リーラーマウス同様に、海馬における細胞の層構造に乱れが生ずる。CRMP1はまたSema3AによるAMPA型グルタミン酸受容体の局在制御とスパインの成熟に関わる。培養皮質神経細胞において、Sema3A適用はシナプス前・後のマーカータンパク質であるシナプシンIとPSD-95タンパク質のクラスター形成を促進するが、crmp1欠損神経細胞においては、この作用が著しく減少する。一方、我々は、ネトリンの局在異常とガイダンス異常を示す線虫変異体を単離した。これらの知見は、グルタミン酸受容体やガイダンス分子の局在制御が、細胞移動や神経回路形成にわたる様々な神経発生のプロセスにおいて重要な役割を果たすことを示す。
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