MAPキナーゼカスケードによるシグナル伝達ネットワーク

• 研究課題/領域番号: 17207012
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 松本 邦弘 名古屋大学, 大学院理学研究科, 教授 (70116375)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 51,740千円 (直接経費: 39,800千円、間接経費: 11,940千円); 2006年度: 25,090千円 (直接経費: 19,300千円、間接経費: 5,790千円); 2005年度: 26,650千円 (直接経費: 20,500千円、間接経費: 6,150千円)
• キーワード: シグナル伝達経路 / MAPキナーゼカスケード / ストレス / NF-κB / TAO2 / JNK / 中胚葉形成 / ERK / キネシン / 足場蛋白質 / シナプス小胞

研究概要

1.TAK1 MAPKKKは、複数の細胞内伝達経路で重要な働きをしている。ストレスシグナルに注目し、TAK1が果たす役割とその制御機構の解明を目指した。酸化ストレス、紫外線ストレス、浸透圧ストレス、環境毒素のヒ素ストレス経路を検討した結果、TAK1はほとんどのストレスで活性化されるが、特に浸透圧ストレスによって強く活性化されること、TAK1の欠損によって浸透圧ストレスによるJNK MAPKの活性化が著しく減弱することを見出した。このことは、TAK1は浸透圧刺激によるJNKの活性化に重要であることを示している。さらに、TAK1の結合因子であるTAO2が、TAK1によるJNKを促進する一方で、TAK1とIKKの結合を阻害し、TAK1によるIKK-NF-κBの活性化をブロックすることを見出した。これらの結果から、TAO2はTAK1を浸透圧刺激に適切に応答するよう、JNKのみを活性化するように制御する働きをしていると考えられる。
2.初期発生においてERK/MAPKカスケードは中胚葉形成に重要な役割を果たしている。アフリカツメガエル初期胚におけるERKの活性化時間は、ネガティブフィードバックインヒビターSproutyによって制御されている。ERKの活性化状態を細胞がどのようにモニターし、細胞分化へと繋げて行くのか分子メカニズムの解明を行った。その結果、ERKの活性化によって早期に誘導される転写因子Fosが、中胚葉においてERK活性化のセンサー分子として機能していることを明らかにした。以上の結果から、中胚葉背腹軸にそったSprouty-ERK-Fosのシグナルネットワークが、中胚葉パターニングに重要であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] LRK-1, a C. elegans PARK8-related kinase, regulates axonal-dendritic polarity of SV proteins. (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi-Nakashima, A., et al.
  • 雑誌名: Curr. Biol. 17 ページ: 592-598
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] LRK-1, a C. elegans PARK8-related kinase, regulates axonal-dendritic Polarity of SV proteins (2007)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi-Nakashima, A., et al.
  • 雑誌名: Curr. Biol. 17 ページ: 592-598
• [雑誌論文] TAK1 is a component of the Epstein-Barr virus LMP1 complex and is essential for activation of JNK but not of NF-κB. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uemura, N., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 7863-7872
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TAK1 is a master regulator of epidermal homeostasis involving skin inflammation and apoptosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Omori, E., et al.
  • 雑誌名: J. Bio1. Chem. 281 ページ: 19610-19617
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein phosphatase 6 down-regulates TAK1 kinase activation in the IL-1 signaling Pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kajino, T., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 39891-39896
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TAK1 is a component of the Epstein-Barr virus LMP1 complex and is essential for activation of JNK but not of NF-_KB. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uemura, N., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 7863-7872
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TAK1 is a master regulator of epidermal homeostasis involving skin inflammation and apoptosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Omori, E., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 19610-19617
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Osmotic stress activates the TAK1-JNK pathway while blocking TAK1-mediated NF-κB activation : TAO2 regulates TAK1 pathways (2006)
  • 著者名/発表者名: HuangFu, W-C., et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 28802-28810
• [雑誌論文] Protein phosphatase 6 down-regulates TAK1 kinase activation in the IL-1 signaling Pathway (2006)
  • 著者名/発表者名: Kajino, T., et al.
  • 雑誌名: J.Biol. Chem. 281 ページ: 39891-39896
• [雑誌論文] The Yersinia enterocolitica effector YopP inhibits host cell signalling by inactivating the protein kinase TAK1 in the IL-1 signalling pathway (2006)
  • 著者名/発表者名: Thiefes, A., et al.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 7 ページ: 838-844
• [雑誌論文] The C. elegans p38 MAPK pathway regulates nuclear localization of the transcription factor SKN-1 in oxidative stress response. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H., et al.
  • 雑誌名: Genes Dev. 19 ページ: 2278-2283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Essential function of the kinase TAK1 in innate and adaptive immune responses. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., et al.
  • 雑誌名: Nature Immunol 6 ページ: 1087-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The C. elegans p38 MAPK pathway regulates nuclear localization of the transcription factor SKN-1 in oxidative stress response (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H., et al.
  • 雑誌名: Genes Dev. 19 ページ: 2278-2283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The C.elegans p38 MAPK pathway regulates nuclear localization of the transcription factor SKN-1 in oxidative stress response. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H., et al.(Matsumoto K.)
  • 雑誌名: Genes Dev. 19 ページ: 2278-2283
• [雑誌論文] Regulation of the C.elegans oxidative stress defense protein SKN-1 by glycogen synthase kinase-3. (2005)
  • 著者名/発表者名: An, J.H., et al.(Matsumoto K.)
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102 ページ: 16275-16280
• [雑誌論文] The C. elegans UNC-14 RUN domain protein binds to the Kinesin-1/UNC-16 complex and regulates synaptic vesicle localization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto, R., et al.(Matsumoto K.)
  • 雑誌名: Mol.Biol.Cell 16 ページ: 483-496