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イヌ肥満細胞腫における腫瘍化機構の網羅的解析と新たな分子標的治療法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 17208027
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 臨床獣医学
研究機関東京農工大学

研究代表者

松田 浩珍  東京農工大学, 大学院・共生科学技術研究院, 教授 (80145820)

研究分担者 田中 あかね  東京農工大学, 大学院・共生科学技術研究院, 准教授 (80418673)
下田 実  東京農工大学, 大学院・共生科学技術研究院, 教授 (50154323)
新井 克彦  東京農工大学, 農学部, 准教授 (60175940)
辻本 元  東京大学, 大学院・農学部生命科学研究科, 教授 (60163804)
西村 亮平  東京大学, 大学院・農学部生命科学研究科, 教授 (80172708)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
49,140千円 (直接経費: 37,800千円、間接経費: 11,340千円)
2007年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
2006年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
2005年度: 23,400千円 (直接経費: 18,000千円、間接経費: 5,400千円)
キーワード獣医学 / 癌 / シグナル伝達 / 遺伝子 / シグナル分子 / 細胞増殖 / 細胞周期 / 肥満細胞腫 / 転写因子 / 分子標的 / イヌ / 突然変異
研究概要

イヌ肥満細胞腫臨床サンプルに関し、c-kit遺伝子の全領域について遺伝子変異の検索を行い、細胞膜直下領域の遺伝子変異が12%程度の症例に認められたものの、その他88%の症例におけるc-kit遺伝子は、野生型であることを示した。また、変異型c-kit遺伝子を用いて遺伝子導入実験を実施したが、腫瘍性増殖が誘導されなかった。このことから、c-kit遺伝子の変異が腫瘍性増殖の根幹ではなく、それ以外の細胞内分子にも何らかの異常が併発することで腫瘍性増殖が誘導されていることが示唆された。肥満細胞腫細胞ではD型サイクリンの過乗発現、Bcl-2ファミリー分子Mcl-1の過剰発現、Bcl-2抑制性BH3ファミリータンパクの低発現、p21・p27・p53などのガン抑制遺伝子の低発現が認められた。また、転写因子NF-κBやAP-1が活性化しており、これらの分子標的阻害剤によって細胞周期の進行が阻止され、細胞の増殖が抑制されることが明らかとなった。その活性化を誘導する上流の細胞内シグナル分子として、PI3キナーゼ系の下流でS6キナーゼが強く活性化しており、転写を制御するS6リボソーマルプロテインの発現が亢進していることが明らかとなった。さらに、c-kit遺伝子に変異を有さず、高親和性IgEレセプターを発現する新しいイヌ肥満細胞腫株を樹立し、その成果を論文発表した。c-kit遺伝子変異以外の腫瘍化あるいは腫瘍性増殖促進メカニズムを検索する目的で、症例サンプルや数種のイヌ肥満細胞株を用いて、各種サイトカインおよびそのレセプターの発現とグレード(悪性度)との関連を検討した。肥満細胞種の多くが、IL-3や-6、GM-CSF、SCFなどの増殖因子を自ら産生し、それらのレセプターも発現していること、それらを中和することで細胞増殖が抑制されることを明らかにした。

報告書

(4件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2008 2007 2006 2005 その他

すべて 雑誌論文 (22件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (3件) 図書 (1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Establishment of a novel high-affinity IgE receptor-positive canine mast cell line with wild type c-kit receptors.2008

    • 著者名/発表者名
      Yosuke Amagai
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 366

      ページ: 857-861

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of c-kit mutations-independent neoplastic cell proliferation of canine mast cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Keitaro Ohmori
    • 雑誌名

      Vet. Immunol. Immunopathol. (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Establishment of a novel high-affinity IgE receptor-positive canine mast cell line with wild type c -kit receptors2008

    • 著者名/発表者名
      Yosuke, Amagai
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun 366

      ページ: 857-861

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of c-kit mutations-independent neoplastic cell proliferation of canine mast cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Keitaro, Ohmori
    • 雑誌名

      Vet. Immunol. Immunopathol (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Prophylacic effect of oral administration of Lactobacillus johnsonii NCC533 (La1) during weaning period on atopic dermatitis in NC.NgaTnd mice2008

    • 著者名/発表者名
      Tanaka A, Fukushima Y., Benyacoub J., Blum S., Matsuda H.
    • 雑誌名

      Eur. J. Dermatol. 18

      ページ: 136-140

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Establishment of a novel high-affinity IgE receptor-positive canine mast cell line with wild type c-kit receptors2008

    • 著者名/発表者名
      Amagai Y., Tanaka A., Matsuda H.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 366

      ページ: 857-61

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Therapeutic approaches for neoplastic disorders in companion animal : targeting therapy2007

    • 著者名/発表者名
      Akane, Tanaka
    • 雑誌名

      Anitecs 19

      ページ: 25-31

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The tyrosine kinase inhibitor imatinib [STI571] induces regression of xenografted canine mast cell tumors in SCID mice.2007

    • 著者名/発表者名
      Kobie K., Kawabata M., Hioki K., Tanaka A., Matsuda H., Mori T., Maruo K.
    • 雑誌名

      Res. Vet. Sci. 82(2)

      ページ: 239-241

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Topical application with a new NF-κB inhibitor improves atopic dermatitis in NC/NgaTnd mice2007

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, A, S.Muto, K.Jung, A.Itai, H.Matsuda
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology 127

      ページ: 855-863

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Ingestion of heat-treated Lactobacillus rhamnosus GG prevents development of atopic dermatitis in NC/Nga mice2007

    • 著者名/発表者名
      Sawada, J, H.Morita, A.Tanaka, S.Salminen, F.He, H.Matsuda
    • 雑誌名

      Cilinical and Experimental Allergy 37

      ページ: 296-303

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A sensitive gait parameter for quantification of arthritis in rats2007

    • 著者名/発表者名
      Orito, K, S.Kurozumi, I.Ishii, A.Tanaka, J.Sawada, H.Matsuda
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 103

      ページ: 113-116

    • NAID

      10024312231

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Superficial keratectomy and topical mitomycin C as therapy for corneal squamous cell carcinoma in a dog2007

    • 著者名/発表者名
      Karasawa, K, H.Matsuda, A.Tanaka
    • 雑誌名

      Journal of Small Animal Practice (In press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A new IκB Kinase β inhibitor prevents human breast cancer progression through negative regulation of cell cycle transition2006

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, A, S.Muto, M.Konno, A.Itai, H.Matsuda
    • 雑誌名

      Cancer Research 66

      ページ: 1-9

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Food antigen causes Th2-dependent enteropathy followed by tissuerepair in T cell receptor transgenic mice2006

    • 著者名/発表者名
      Nakajima-Adachi, H, A.Ebihara, A.Kikuchi, T.Ishida, K.Sasaki, K.Hirano, H.Watanaba, K.Asai, Y.Takahashi, Y.Kanamori, N.Shimoji, H.Matsud, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology 117

      ページ: 1125-1132

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel NF-kappaB inhibitor,IMD-0354, suppresses neoplastic proliferation of human mast cells with constitutively activated c-kit receptors.2005

    • 著者名/発表者名
      Akane Tanaka
    • 雑誌名

      Blood 105

      ページ: 2324-2331

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] A novel NF-kappaB inhibitor, IMD-0354, suppresses neoplastic proliferation of human mast cells with constitutively activated c- kit receptors.2005

    • 著者名/発表者名
      Akane, Tanaka
    • 雑誌名

      Blood 105

      ページ: 2324-2331

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A new IκB kiase β inhibitor prevents breast cancer progression through negative regulation of cell cycle transition.2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, A., S.Muto, M, Konno, H.Matsuda
    • 雑誌名

      Cancer Research 66

      ページ: 419-426

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] An hour after immunization peritoneal B-1 cells are activated to migrate to lymphoid organs where within 1 day they produce IgM antibodies that initiate elicitation of contact dermatitis.2005

    • 著者名/発表者名
      Itakura, A., M.Szcepanik, R.A.Campos, V.Paliwal, M.Majewska, H.Matsuda, K.Takatsu, P.W.Askenase.
    • 雑誌名

      Journal of Immunology 175

      ページ: 7170-7178

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Mycobacterium vaccae reduces scratching behaviour but not the rash in NC mice with eczema : a randomized, blind, placebo-controlled trial.2005

    • 著者名/発表者名
      Arkwright, P.D., C.Fujisawa, A.Tanaka, H.Matsuda
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology 124

      ページ: 140-143

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel NF-κB inhibitor, IMD-0354, suppresses proliferation of human mast cells with constitutively activated c-kit receptors.2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, A., M.Konno, S.Muto, N.Kambe, E.Morii, T.Nakahata, A.Itai, H.Matsuda
    • 雑誌名

      Blood 105

      ページ: 2324-2331

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Stem cell factor has a suppressive activity to IgE-mediated chemotaxis of mast cell.2005

    • 著者名/発表者名
      Sawada, J., S.Shimizu, T.Tamatani, S.Kanegasaki, H.Saito, A.Tanaka, N.Kambe, T.Nakahata, H.Matsuda.
    • 雑誌名

      Journal of Immunology 174

      ページ: 3626-3632

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of nerve growth factor in itchy skins of atopic NC/NgaTnd mice.2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka, A., H.Matsuda.
    • 雑誌名

      Journal of Veterinary Medical Science 67

      ページ: 915-919

    • NAID

      110003983162

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [学会発表] イヌ肥満細胞腫における腫瘍抑制標的分子の検討2007

    • 著者名/発表者名
      雨貝陽介, 田中あかね, 松田浩珍
    • 学会等名
      144回日本獣医学会学術集会
    • 発表場所
      江別・北海道
    • 年月日
      2007-09-03
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Effect of a novel NF-kB inhibitor, IMD-0354, on human hematopoietic cell malignancies2005

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Matsuda
    • 学会等名
      34th Annual Scientific Meeting of the International Society for Experimental Hematology
    • 発表場所
      Glasgow, Scotland
    • 年月日
      2005-07-31
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Effect of a novel NF-KB inhibitor, IMD-0354, on human hematopoietic cell malignancies2005

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi, Matsuda
    • 学会等名
      34th Annual Scieitific Meeting of the International Society for Experimental Hematology
    • 発表場所
      Glasgow, Scotland
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [図書] 伴侶動物の腫瘍治療:分子標的治療、アニテック2007

    • 著者名/発表者名
      田中あかね
    • 出版者
      研成社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より

    • URL

      http://www.tuat.ac.jp/mol_path/

    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

URL: 

公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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