| 研究課題/領域番号 |
17209003
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
辻本 豪三 京都大学, 薬学研究科, 教授 (80172013)
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| 研究分担者 |
平澤 明 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (70242633)
輿水 崇鏡 京都大学, 薬学研究科, 講師 (20392491)
奥野 恭史 京都大学, 薬学研究科, 助教授 (20283666)
足達 哲也 京都大学, 薬学研究科, 研究員(COE) (60345014)
門脇 正史 京都大学, 化学研究所, 研究員(COE) (30378864)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
51,740千円 (直接経費: 39,800千円、間接経費: 11,940千円)
2006年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円)
2005年度: 40,170千円 (直接経費: 30,900千円、間接経費: 9,270千円)
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| キーワード | オーファンG蛋白共役型受容体 / GPR120 / 腸管内分泌細胞 / 遊離脂肪酸 / 細胞内カルシウム / GLP-1(グルカゴン様ペプチド-1) / GPR40ファミリー(GPR40,41,43) / G蛋白質共役型受容体 / GPR40 / 抗体 / カルシウムシグナル / ERK / ノックアウトマウス / 遊離脂肪酸受容体 / リガンド / GLP-1 |
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| 研究概要 |
当初計画した以下の研究項目を実施した。
(1)遊離脂肪酸受容体ファミリーのクローニング
ゲノム情報よりオーファンG蛋白質共役型受容体GPR120を抽出、クローニングし、更にその天然リガンドが遊離脂肪酸であることを発見した。本研究では、GPR120を含む近年見出された遊離脂肪酸を天然リガンドとする一群の受容体群(GPR40,GPR41,GPR43)について、ゲノムデータベース(ヒト、マウス、ラット)を最大限活用しIn Silicoクローニングを行った。
(2)in vivo/in vitro機能解析用ツール開発
それぞれの受容体に特異的な抗体の作成に成功した。また、各受容体の詳細な組織発現解析情報を収集した。更に、高効率の細胞内情報伝達解析プラットフォームを用いて各種化合物をスクリーニングし、一部の受容体に特異的な天然物を見出した。更に、各受容体のマウスゲノムをクローニングし、その構造を決定するとともに、遺伝子改変動物(特にノックアウトマウス)作出を試み、一部の受容体でその作出に成功した。
(3)GPR120機能解析
GPR120に関しては天然発現細胞株STC-1細胞を用いてin vitro機能解析を行い、その受容体機構がインスリン分泌調節の重要な因子であるインクレチンホルモンGLP-1分泌機構に極めて重要な機能を有する事を明らかにした。また、その細胞内情報伝達機構にはカルシウムシグナル伝達機構とERKリン酸化カスケードが関与し、特に腸管内分泌細胞においてはこのGPR120受容体情報伝達が細胞死阻害機構に働いていることを明かとした。
まとめ
全ての遊離脂肪酸受容体に関して、更なる生理機能解析研究のための各種リソース(抗体、特異的化合物プローブ、遺伝子改変動物等)の整備が完了した。今後はその基盤に基づく更なるこれら遊離脂肪酸受容体群の生理、病態における役割の解明と創薬への展開が期待できる。
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