研究課題
基盤研究(A)
成体脳のニューロンは一般に再生しないが、例外として側脳室の上衣下層および海馬歯状回の顆粒細胞下層の2か所でニューロン新生が起こる。しかし、成体脳における神経幹細胞の維持機構やニューロン新生の意義については不明の点が多い。我々は、tamoxifenによって神経幹細胞にcreリコンビナーゼ活性を誘導できるNestin-creERT2マウスおよびcre活性でHes1遺伝子が欠失するfloxed Hes1マウスを開発した。これらのマウスを用いて成体脳でHes遺伝子群をコンディショナルに欠失させたところ、成体神経幹細胞が消失しニューロン新生がほとんど起こらなくなることを見いだした。したがって、胎児脳と同様、成体脳においてもHes遺伝子群が神経幹細胞の維持に重要な役割を担うことが明らかになった。今後、これらのマウスで記憶・学習に異常がみられるかどうかを検討する予定である。また、Hes1の発現動態を詳細に解析したところ、胎児脳の神経幹/前駆細胞では約2〜3時間周期で発現オシレーションしており、このダイナミックな発現変動が神経幹細胞の増殖・維持に必須であることがわかった。さらに、成体脳由来の神経幹/前駆細胞でも同様のダイナミックな発現変動がみられた。今後、成体脳神経幹/前駆細胞の細胞におけるHes1オシレーションの意義について探る予定である。一方、成体消化器系幹細胞システムにおけるHes1の役割を明らかにするために、新たにcyp1A1-creマウスを作製した。さらに、このマウスおよびvillin-creマウスと上記のfloxed Hes1マウスを掛け合わせして消化管特異的なHesコンディショナル・ノックアウトマウスを作製したところ、消化管に大きな異常がみられた。今後、この異常についてさらに詳細に解析する予定である。
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