| 研究課題/領域番号 |
17209031
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経内科学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
水澤 英洋 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (30144091)
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| 研究分担者 |
横田 隆徳 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (90231688)
渡瀬 啓 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, COE拠点形成特任講師/准教授 (30376800)
石川 欽也 東京医科歯科大学, 医学部・附属病院, 講師 (30313240)
常深 泰司 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (50401344)
融 衆太 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (50376711)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
50,050千円 (直接経費: 38,500千円、間接経費: 11,550千円)
2007年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
2006年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円)
2005年度: 26,910千円 (直接経費: 20,700千円、間接経費: 6,210千円)
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| キーワード | ポリグルタミン病 / 脊髓小脳変性症 / P / Q型カルシウムチャネル / 遺伝子治療 / 神経変性 / スプライス / 脊髄小脳変性症6型 / SCA6 / Caチャンネル / RNAi / 動物モデル / 培養細胞 |
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| 研究概要 |
脊髄小脳変性症6型(SCA6)の発症機序を解明し、治療方法を確立するために、SCA6マウスモデル、細胞モデル、SCA6患者剖検脳を用いて病態の解析を行うとともに、ポリグルタミン毒性を抑制する治療法の開発を推進してきた。本研究の主な成果は以下のとおりである。1)SCA6ノックインマウスモデルの作製に成功し、その解析から、SCA6変異はCav2.1チャネルの基本的性質には変化を及ぼさないこと及び年齢依存的に変異チャネルがマウス小脳に蓄積し、凝集体を形成することをあきらかにした。2)SCA6変異のCAGリピートの伸長に伴って、ポリグルタミンをコードするMPI型スプライスアイソフォームの発現比率が増大することを細胞モデル,マウス小脳,患者剖検脳で確認し、SCA6変異が遺伝子発現のレベルでも病態に寄与することを見出した。3)患者脳において、Cav2.1チャネルから伸長したポリグルタミン鎖を含むCav2.1チャネルC末端断片が切断されることを確認した。4)主に細胞モデルを用いて、Bax-inhibiting polypeptideがKu70のアセチル化を介してポリグルタミンの細胞毒性を抑制することを発見した。5)SCA6などの優性遺伝性神経変性疾患に対してsiRNAを用いて変異遺伝子産物を特異的に分解する方法を細胞レベルで確立した。6)4-diaminopyridineをSCA6患者9例に投与し、服用前後で比較して、臨床所見の改善を認めた。7)過剰伸長CAGリピートとスプライス変異を同時にCacnala遺伝子エクソン47領域にノックインすることにより、変異Cav2.1チャネルを過剰にプルキンエ細胞に発現する新たなSCA6マウスモデルを作製した。このモデルでは若年より著明な小脳失調とプルキンエ細胞変性を示した。今後このモデルの詳細な解析から病態の解明が加速することが期待される。
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