低分子化合物によるポリグルタミン病治療の開発-臨床応用に向けて-

• 研究課題/領域番号: 17209032
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 祖父江 元 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20148315)
• 研究分担者: 道勇 学 愛知医科大学, 医学部, 教授 (90293703) ; 田中 章景 名古屋大学, 大学院医学系研究科, COE特任助教授 (30378012)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 50,440千円 (直接経費: 38,800千円、間接経費: 11,640千円); 2006年度: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2005年度: 33,150千円 (直接経費: 25,500千円、間接経費: 7,650千円)
• キーワード: 球脊髄性筋萎縮症 / 分子シャペロン / 17-AAG / GGA / ユビキチン-プロテアソーム / HSP / バイオマーカー / dynactin1 / アンドロゲン受容体 / 神経変性疾患 / 軸索輸送 / ポリグルタミン

研究概要

球脊髄性筋萎縮症(SBMA)はアンドロゲン受容体(AR)の遺伝子変異を原因とする運動ニューロン疾患である。我々は、本疾患の病態が男性ホルモンに依存しており、アンドロゲン低下療法が本疾患の治療となることを明らかにしてきた。現在、その臨床応用を推し進めている。
加えて、他の治療戦略として、ポリグルタミン病の病態に深く関与している熱ショック蛋白質(HSP)を介した治療法について検討した。Hsp90阻害剤である17-AAG(17-allylamino geldanamycin)は、培養細胞において濃度依存性に変異ARの蛋白量を減少させ、マウスモデルの筋萎縮、歩行運動能などを有意に改善した。一方、Hsp70誘導剤であるgeranylgeranylacetone(GGA)はSBMAマウスの脊髄においてHsp70の発現量を増加させ、神経変性を改善した。
SBMAをはじめとする神経変性疾患では、症状の進行が極めて緩徐であるため、効率的な臨床試験の実施のためには代用エンドポイントとなるべきバイオマーカーが必要である。SBMA患者の陰嚢皮膚における変異アンドロゲン受容体の核内集積の程度は脊髄における集積の程度を反映しており、かつ患者の臨床的重症度と相関していた。以上から、陰嚢皮膚における変異アンドロゲン受容体の核内集積はSBMAの病態を強く反映する優れたバイオマーカーであると考えられる。
また、発症前のSBMAモデルマウスでは変異アンドロゲン受容体の核内集積によるdynactin1の転写障害がみられ、これが逆行性軸索輸送を阻害し、ニューロフィラメントなどの軸索タンパクの異常蓄積を起こしていることが明らかとなった。SBMAおよび他の運動ニューロン疾患の治療標的として、軸索輸送障害は重要であると考えられた。(750字)

研究成果

• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SOD1 proteins and reduce their cellular toxicity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G
  • 雑誌名: Neurobiol of Dis 25 ページ: 331-341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dorfin-CHIP chimeric proteins potently ubiquitylate and degrade familial ALS-related mutant SOD1 proteins and reduce their cellular toxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishigaki S, Niwa J, Yamada S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Urano F, Sobue G
  • 雑誌名: Neurobiol of Dis 25 ページ: 331-341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profiling toward understanding of ALS pathogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Niwa J, Ishigaki S, Katsuno M, Waza M, Yamamoto M, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1086 ページ: 1-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alleviating neurodegeneration by an anticancer agent : an Hsp90 inhibitor (17-AAG) (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 1086 ページ: 21-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tokui K, Banno H, Suzuki K, Onoda Y, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 26 ページ: 12106-12117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Calcium sensing receptor ubiquitination and degradation mediated by the E3 uboquitin ligase dorfin (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang Y, Niwa J, Sobue G, Breitwieser GE
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 11610-11617
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
  • NAID: 10020613977
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker (2006)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 59 ページ: 520-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) : A study of 223 Japanese patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Tamakoshi A, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 129 ページ: 1446-1455
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol 200 ページ: 8-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : amolecular-targeted therapy against disease-causing protein (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med 84 ページ: 635-646
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Archaeal proteasomes effectively degrade aggregation-prone proteins and reduce cellular toxicities in mammalian cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Niwa J, Ishigaki S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 23842-23851
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profiling toward understanding of ALS pathogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Niwa J, Ishigaki S, Katsuno M, Waza M, Yamamoto M, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 1086 ページ: 1-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alleviating neurodegeneration by an anticancer agent : an Hsp90 inhibitor (17-AAG). (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 1086 ページ: 21-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reversible disruption of dynactin 1-mediated retrograde axonal transport in polyglutamine-induced motor neuron degeneration. (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tokui K, Banno H, Suzuki K, Onoda Y, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Neurosci 26 ページ: 12106-12117
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Calcium sensing receptor ubiquitination and degradation mediated by the E3 ubiquitin ligase dorfin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Huang Y, Niwa J, Sobue G, Breitwieser GE
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 11610-11617
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS 1 or SBMA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutant androgen receptor accumulation in spinal and bulbar muscular atrophy scrotal skin : A pathogenic marker. (2006)
  • 著者名/発表者名: Banno H, Adachi H, Katsuno M, Suzuki K, Atsuta N, Watanabe H, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 59 ページ: 520-526
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Natural history of spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA) : A study of 223 Japanese patients. (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsuta N, Watanabe H, Ito M, Banno H, Suzuki K, Katsuno M, Tanaka F, Tamakoshi A, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 129 ページ: 1446-1455
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in Spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol 200 ページ: 8-18
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : a molecular-targeted therapy against disease-causing protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med 84 ページ: 635-646
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Archaeal proteasomes effectively degrade aggregation-prone proteins and reduce cellular toxicities in mammalian cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Niwa J, Ishigaki S, Takahashi M, Ito T, Sone J, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 23842-23851
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profiling toward understanding of ALS pathogenesis (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka F, Niwa J, Ishigaki S, Katsuno M, Waza M, Yamamoto M, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 1086 ページ: 1-10
• [雑誌論文] Alleviating neurodegeneration by an anticancer agent : an Hsp90 inhibitor (17-AAG) (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 1086 ページ: 21-34
• [雑誌論文] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : a molecular-targeted therapy against disease-causing protein (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med 84 ページ: 635-646
• [雑誌論文] Modulation of Hsp90 function in neurodegenerative disorders : a molecular targeted therapy against disease-causing protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: J Mol Med (in press)
• [雑誌論文] Pathogenesis, animal models and therapeutics in spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA). (2006)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Adachi H, Waza M, Banno H, Suzuki K, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Exp Neurol (in press)
• [雑誌論文] Disease progression of human SOD1 (G93A) transgenic ALS model rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Okada Y, Nakamichi M, Nakamura M, Toyama Y, Sobue G, Nagai M, Aoki M, Itoyama Y, Okano H
  • 雑誌名: J Neurosci Res 83 ページ: 119-133
• [雑誌論文] Underediting of GluR2 mRNA, a neuronal death inducing molecular change in sporadic ALS, does not occur in motor neurons in ALS1 or SBMA. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kawahara Y, Sun H, Ito K, Hideyama T, Aoki M, Sobue G, Tsuji S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 54 ページ: 11-14
  • NAID: 10020613977
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 16801-16806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration (2005)
  • 著者名/発表者名: Waza M
  • 雑誌名: Nature Medicine 11 ページ: 1088-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profile of spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone J
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 1538-1543
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori K
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 2518-2534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP (2005)
  • 著者名/発表者名: Iijima M
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1471-1475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Thiamine-deficiency neuropathy in Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Sobue G
  • 雑誌名: Res Adv in Neurology 2 ページ: 45-55
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Age associated axonal features in HNPP with 17p11.2 deletion in Japan (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 1109-1114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 16801-16806
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Waza M
  • 雑誌名: Nature Medicine 11 ページ: 1088-1095
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene expression profile of spinal motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic accumulation of mutant androgen receptor in SBMA patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 1538-1543
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori K
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 2518-2534
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iijima M
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1471-1475
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Thiamine-deficiency neuropathy in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H
  • 雑誌名: Res Adv in Neurology 2 ページ: 45-55
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Age associated axonal features in HNPP with 17p11.2 deletion in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 76 ページ: 1109-1114
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pharmacological induction of heat-shock proteins alleviates polyglutamine-mediated motor neuron disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsuno M, Sang C, Adachi H, Minamiyama M, Waza M, Tanaka F, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102 ページ: 16801-16806
• [雑誌論文] 17-AAG, an Hsp90 inhibitor, ameliorates polyglutamine-mediated motor neuron degeneration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Waza M, Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Sang C, Tanaka F, Inukai A, Doyu M, Sobue G
  • 雑誌名: Nature Med 11 ページ: 1088-1095
• [雑誌論文] Gene expression profile of motor neurons in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Jiang YM, Yamamoto M, Kobayashi Y, Yoshihara T, Liang Y, Terao S, Takeuchi H, Ishigaki S, Katsuno M, Adachi H, Niwa J, Tanaka F, Doyu M, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Ann Neurol 57 ページ: 236-251
• [雑誌論文] Widespread nuclear and cytoplasmic mutant androgen receptor accum ulation in spinal and bulbar muscular atrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Katsuno M, Minamiyama M, Waza M, Sang C, Nakagomi Y, Kobayashi Y, Tanaka F, Doyu M, Inukai A, Yoshida M, Hashizume Y, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 659-670
• [雑誌論文] Neuronal intranuclear hyaline inclusion disease showing motor-sensory and autonomic neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone J, Hishikawa N, Koike H, Hattori N, Hirayama M, Nagamatsu M, Yamamoto M, Tanaka F, Yoshida M, Hashizume Y, Imamura H, Yamada E, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 1538-1543
• [雑誌論文] The wide spectrum of clinical manifestations in Sjogren's syndrome-associated neuropathy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori K, Iijima M, Koike H, Hattori N, Tanaka F, Watanabe H, Katsuno M, Fujita A, Aiba I, Ogata A, Saito T, Asakura K, Yoshida M, Hirayama M, Sobue G
  • 雑誌名: Brain 128 ページ: 2518-2534
• [雑誌論文] Clinical and electrophysiologic correlates of IVIg responsiveness in CIDP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iijima M, Yamamoto M, Hirayama M, Tanaka F, Katsuno M, Mori K, Koike H, Hattori N, Arimura K, Nakagawa M, Yoshikawa H, Hayasaka K, Onodera O, Baba M, Yasuda H, Saito T, Nakazato M, Nakashima K, Kira J, Kaji R, Oka N, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 1471-1475
• [雑誌論文] Thiamine-deficiency neuropathy in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike H, Iijima M, Mori K, Hattori N, Sobue G
  • 雑誌名: Res Adv in Neurology 2 ページ: 45-55