| 研究課題/領域番号 |
17300099
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
神経科学一般
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| 研究機関 | 新潟大学 |
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研究代表者 |
崎村 建司 新潟大学, 脳研究所, 教授 (40162325)
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| 研究分担者 |
阿部 学 新潟大学, 脳研究所, 助教 (10334674)
山崎 真弥 新潟大学, 脳研究所, 助教 (70401768)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
16,200千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 1,500千円)
2007年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
2006年度: 4,700千円 (直接経費: 4,700千円)
2005年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
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| キーワード | コンディショナルノックアウト / グルタミン酸受容体 / AMPA受容体 / シナプス / TARPγ / C57BL / 6 / NMDA受容体 / TARPγi / Synaptic targeting |
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| 研究概要 |
本研究の目的は、興奮性シナプス伝達を担うグルタミン酸受容体のシナプスへの移行と活性調節の分子機序を明らかにすることである。この目的のために、グルタミン酸受容体を構成するサブユニット群を特定の細胞で選択的に欠損できるマウスを系統的に作成し解析をおこなった。標的とした分子は、4種類のAMPA型受容体サブユニットとその受容体の補助サブユニットと我々が考えているTARPγ分子群のうち脳に発現が高いγ2、γ3、γ4、γ5、γ7、γ8である。また、NMDA型受容体では、GluRε1とGluRε2を標的とした。これらの分子をコンディショナルに欠損できるfloxedマウスを、我々が樹立したC57BL/6系統マウスES細胞RENKA株より作成した。TARPγ欠損マウスの解析から、これら分子がいずれもAMPA型受容体のシナプスへの移行と安定性に必須な分子であることが明らかになり、AMPA型受容体の補助サブユニットとして機能していることが証明された。また、終脳に広く発現し、特に海馬興奮性ニューロンに発現の高いTARPγ8欠損マウスを欠損したマウスは、多動と抗不安傾向が認められたので、幾つかの薬剤の影響を検討した。その結果、このマウスは注意欠陥・多動性障害(AD/HD)のモデルになることが明らかになった。一方AMPA型グルタミン酸受容体GluRα1ノックアウトマウスでは、多動と抗不安の表現型は軽微であることから、AD/HDの原因は脳全体でのAMPA型受容体の活性低下ではなく、特定の部位での活性低下であることが示唆された。その責任部位の同定は、AD/HDの病態理解と治療法開発につながる今後に残された課題である。一方、NMDA型受容体GluRε2の海馬CA3ノックアウトマウスの解析から、NMDA型受容体がシナプス領域で活性を持つためにはこのサブユニットが必須な分子であることを明らかにした。
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