アミロイド蛋白凝集阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 17310132
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 奥野 洋明 東邦大学, 薬学部, 教授 (20356710)
• 研究分担者: 鈴木 英治 東邦大学, 薬学部, 講師 (40187753)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 12,970千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 870千円); 2007年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2006年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円); 2005年度: 6,200千円 (直接経費: 6,200千円)
• キーワード: アミロイドベータ蛋白 / 会合阻害剤 / 分子認識 / 凝集乖離能 / 水晶発振子ミクロ天秤 / 培養細胞 / Alzet / 水晶発振子マイクロバランス

研究概要

Aβどうしの認識部位にペプチド性の親水性部位を結合させた化合物がAβの凝集を抑制し、細胞毒性を減弱させることを見出している。Aβの凝集(Aβどうしの認識)にはそのタンパク中にあるリシン-ロイシン-バリン-フェニルアラニン-フェニルアラニンのアミノ酸配列どうしの相互作用が大きく関与していることを特定した。それを分子認識部位とし、親水性及び静電的アミノ酸を連結した化合物を設計合成したところ、弱いながらもAβ凝集阻害活性を有する化合物を創製し得た。
そこで本年度にあっては、先ずこの戦略の妥当性の検証と、優れた活性を有する化合物の設計・合成、水晶発振子ミクロ天秤による物理化学的評価を行った。分子認識能を有する部位/化合物と凝集阻害能を持つ部分を種々組み合わせ、多様な凝集阻害剤化合物の合成に成功した。さらに培養細胞を用いるin vitro評価による候補化合物の選択を経たのち、Alzet法を適用することで、血液脳関門を意識することなく直接マウス脳に継続的に阻害剤を送り込むことによりトランスジェニックマウスを用いてin vivo生物評価を行った。結果は将来有望な大変優れたものであり、産業財産権を出願するに至った。今後の展開としてBBB透過性を考慮した低分子化合物の設計と合成に拡張・着手する段階と思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Development of aggregation inhibitors for amyloid-β peptides and their evaluation by quartz-crystal microbalance (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuno, Mori, Okada, Yokoyama, Suzuki
  • 雑誌名: Chemical Biology&Drug Design 69 ページ: 356-361
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of a novel lipid-peptide conjugate for functi onalized linosome (2007)
  • 著者名/発表者名: Yagi, Yano, Hatanaka, Yokoyama, Hiroaki Okuno
  • 雑誌名: Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 17 ページ: 2590-2593
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of amyloid aggregation inhibitors&its evaluation by QCM (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuno, Mori, Okada
  • 雑誌名: Alzheimer's Disease:New Advances ページ: 451-454
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of aggregation inhibitors for amyloid-β peptides and their evaluation by quartz-crystal microbalance (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki, Okuno, Kanae, Mori, Tomoko, Okada, Yuusaku, Yokoyama, Hideharu, Suzuki
  • 雑誌名: Chemical Biology & Drug Design 69(5) ページ: 356-361
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of a novel lipid-peptide conjugate for functionalized liposome (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro, Yagi, Yuko, Yano, Kentaro, Hatanaka, Yuusaku, Yokoyama, Hiroaki, Okuno
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(9) ページ: 2590-2593
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synthesis of amyloid aggregation inhibitors and its evaluation by QCM (2007)
  • 著者名/発表者名: H., Okuno, K., Mori, T., Okada
  • 雑誌名: Alzheimer's Disease : New Advances, Collection of Selected Articles of Papers Presented at the 10th International Conference on Alzheimer 's Disease and Related Disorders (Madrid, Spain,Editors : Khalid Iqbal Bengt Winbiad, Jesus Avila, by MEDIMOND S.r.I.
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of aggregation inhibitors for amyloid-β peptides and their evaluation by quartz-crystal microbalance (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuno, Mori, Okada, Yokoyama and Suzuki
  • 雑誌名: Chemical Biology & Drug Design 69 ページ: 356-361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of a novel lipid-peptide conjugate for functi onalized liposome (2007)
  • 著者名/発表者名: Yagi, Yano, Hatanaka, Yokoyama and Hiroaki Okuno
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 ページ: 2590-2593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of amyloid aggregation inhibitors & its evaluation by QCM (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuno, Mori and Okada
  • 雑誌名: Alzheimer's Disease: New Advances ページ: 451-454
• [雑誌論文] Chemoselective Palladium Catalyzed Reaction in Aqueous Media : Selectivity in the Reaction of Haloanilines with 1, 1-Dimethylallyl Alcohol (2007)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama, Takagi, Kaneko, Tsubaki, H Okuno
  • 雑誌名: Advanced Synthesis ＆ Catalysis 349 ページ: 662-668
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of a novel lipid-peptide conjugate for functionalized liposome (2007)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Yagi, Yuko Yano, Kentaro Hatanaka, Yuusku Yokoyama, Hiroaki Okuno
  • 雑誌名: Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 17 ページ: 2590-2593
• [雑誌論文] Development of aggregation inhibitors for amyloid-β peptides and their evaluation by quartz-crystal microbalance (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Okuno, Kanae Mori, Tomoko Okada, Y. Yokoyama, H. Suzuki
  • 雑誌名: Chemical Biology ＆ Drug Design (submitted)
• [雑誌論文] Convenient Method for Monitoring Aβ Aggregation bi Quartz-Crystal Microbalance (2006)
  • 著者名/発表者名: hiroaki Okuno, Kanae Mori, Tomofumi jitsukawa, Hiromi Inoue, S. Chiba
  • 雑誌名: Chemical Biology ＆ Drug Design 68 ページ: 273-275
• [雑誌論文] An improved synthesis of optically pure (R)-4-bromo-N-Methyl-1-tosyltryptophan derivative, akey intermediate in the synthesis of ergot alkaloids (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Yamaguchi T, Sato M, Kobayashi E, Murakami Y, Okuno H
  • 雑誌名: Chem. Pharm. Bull. 54 ページ: 1715-1719
• [雑誌論文] Synthesis of amyloid aggregation inhibitors and its evaluation by QCM (2006)
  • 著者名/発表者名: H.Okuno, K.Mori, T.Okada
  • 雑誌名: Proceedings of the 10th International Conference on Alzheimer's Disease and Related Disorders(July 16-20, 2006, Madrid, Spain) (未着)
• [雑誌論文] Further structural analysis of GnRH complexes with metal ions (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, Kodaka, El-Mehasseb, Gajewska, Okuno, Ochwanowska, Witek, Kozlowski, Kochman
  • 雑誌名: Neuroendocrinology Letters 26 ページ: 247-252
• [雑誌論文] An improved synthesis of optically pure (R)-4-bromo-N-methyl-1-tosyltryptophan derivative, a key intermediate in the synthesis of ergot alkaloids (2005)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Y, Hara R, Kato N, Murakami Y, Okuno H
  • 雑誌名: Heterocycles 65 ページ: 1455-1459
• [雑誌論文] A Total Synthesis of 1-Methoxycanthin-6-one : An Efficient One-Pot Synthesis of the Canthin-6-one Skeleton from b-Carboline-1-carboxyaldehyde (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Adachi M, Ebihara Y, Gyoutoku H, Furuya H, Murakami Y, Okuno H
  • 雑誌名: Synthesis ページ: 28-32
• [雑誌論文] A New Synthesis of 4-Oxygenated β-carboline Derivatives by Fischer Indolization (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H., Tsukakoshi, Y., Tachikawa, T., Miura, Y., Adachi, M., Murakaimi Y.
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters ページ: 3831-3834
• [学会発表] Synthesis and Evaluation of Aggregation Inhibitors for Amyloid-β Proteins (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Okuno(招待講演)
  • 学会等名: 16th Camerino-Noordwijkerhout Symposium
  • 発表場所: University of Camerino,Italy
  • 年月日: 2007-09-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Synthesis and Evaluation of Aggregation Inhibitors for Amyloid-β Proteins (2007)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki, Okuno (invited lecture)
  • 学会等名: 16th Camerino-Noordwijkerhout Symposium
  • 発表場所: University of Camerino, Italy
  • 年月日: 2007-09-09
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [産業財産権] アミロイドベータ凝集阻害作用を有するフェノール誘導体 (2008)
  • 発明者名: 奥野、鈴木、石神
  • 権利者名: 奥野、鈴木、石神、興和(株)
  • 産業財産権番号: 2008-041928
  • 出願年月日: 2008-02-22
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] アミロイドベータ凝集阻害作用を有するフェノール誘導体 (2007)
  • 発明者名: 奥野洋明, 鈴木英治, 石神昭人
  • 権利者名: 奥野洋明, 鈴木英治, 石神昭人, 興和創薬
  • 産業財産権番号: 2007-044155
  • 出願年月日: 2007-02-23
• [産業財産権] トリプトファン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とするインドールアミン酸素添加酵素阻害剤 (2007)
  • 発明者名: 滝川 修, 秋元秀俊, 奥野洋明, 横山祐作
  • 権利者名: 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団
  • 産業財産権番号: 2007-041962
  • 出願年月日: 2007-02-22