脳海馬神経で合成される脳ステロイドは、シナプス可塑性を急性的に調節する

• 研究課題/領域番号: 17370053
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物物理学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川戸 佳 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 教授 (50169736)
• 研究分担者: 木本 哲也 東京大学, 大学院・総合文化研究科, 助教 (60292843)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 15,660千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 1,260千円); 2007年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2006年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円); 2005年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
• キーワード: ニューロステロイド / 海馬 / エストロゲン受容体 / シナプス可塑性 / LTD / コルチコステロン / スパイン / 記憶学習 / エストラジオール / LTP / シナプス / ストレスステロイド / 長期抑圧 / 神経成長

研究概要

(合成研究1)脳海馬における性ステロイドの合成経路の解明 成熟ラット海馬で「テストステロン□DHT(男性ホルモン)□3a,5a-androstanediol」の代謝系を発見した。質量分析法で高精度測定したところ、エストラジオール(E2;女性ホルモン)の海馬内濃度は約5nMで血中より有意に高かった。精巣を除去しても海馬内DHEA濃度は維持されており、海馬内でのこれらのステロイドの合成が確証された。(合成研究2)脳海馬におけるストレスステロイドの合成経路の解明「プロゲステロン□デオキシコルチコステロン(DOC)□コルチコステロン(CORT)」の代謝経路を確証した。mRNA解析の結果P450c21やP4502D4、P45011b1、P45011b2が確認された。海馬内CORT濃度は約500nMで血中の約半分だった。副腎を除去しても海馬内CORT濃度は血中より高いままで、海馬内CORT合成が確証された。(作用研究1)海馬のシナプス可塑性に対する女性・男性ホルモンの急性神経作用の解明 多電極同時電気生理解析でDHTがCA3でLTDを強化することを明らかにした←□u梠テ甥ぢ、a型古典的エストロゲン受容体(ERa)アゴニストPPTは30分でLTDを増強したが、b型受容体(ERb)アゴニストDPNでは増強は見られなかった。ERaがシナプス部位に局在することも免疫電顕観察で発見した。(作用研究2)海馬のスパイン構造に対する脳ステロイドの急性作用の解明 単一神経細胞に蛍光色素を注入しスパインを可視化して形態解析を行った。E2は2時間でCA1でthinスパインを増加させ、全スパイン密度も1.5倍に増大させた。CA3ではスパイン密度が70%程度に減少した。これらはERa又はERbの阻害で抑制され、MAPK経路により媒介されていた。DHTも2時間でCA1 thinスパイン、全スパイン密度を増大させた。(作用研究3及び4)CORT経路で合成される脳ステロイドの急性神経作用CORTはGRを介してLTPを急性的に抑制した。CORTで抑制されたLTPはE2の同時投与で回復した。PPT及びDPN投与実験等よりE2の作用はERa、ERb両方により媒介され、ERK/MARK経路を介することが明らかとなった。以上より、成獣ラットの海馬で女性・男性ホルモンやストレスステロイドが合成され、急性的に神経シナプス可塑性や神経シナプス構造を変動させることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Rapid Modulation of Synaptic Plasticity by Estrogens as well as Endoerine Disrupters in Hippocampal Neurons. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogiue-Ikeda, et. al.
  • 雑誌名: Brain Res Rev 57 ページ: 363-375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Modulation of Synaptic Plasticity by Estrogens as well as Endocrine Disrupters in Hippocampal Neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogiue-Ikeda M., Tanabe N., Mukai H., Hojo Y., Murakami G., Tsurugizawa T., Takata N., Kimoto T., Kawato S.
  • 雑誌名: Brain Res Rev 57 ページ: 363-375
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapid Modulation of Synaptic Plasticity by Estrogens as well as Endocrine Disrupters in Hippocampal Neurons (2008)
  • 著者名/発表者名: Ogiue-Ikeda M, et. al.
  • 雑誌名: Brain Res Rev 57 ページ: 363-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local Production of Sex Hormones and Their Modulation of Hippocampal Synaptic Plasticity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii, et. al.
  • 雑誌名: Neuroscientist 13 ページ: 323-334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Modulation of Long-term Depression and Spinogenesis via Synaptic Estrogen Receptors in Hippocampal Principal Neurons. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mukai, et. al.
  • 雑誌名: J. Neurochem 100 ページ: 950-967
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local Production of Sex Hormones and Their Modulation of Hippocampal Synaptic Plasticity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii H., Tsurugizawa T., Ogiue-Ikeda M., Asashima M., Mukai H., Murakami G., Hojo Y., Kimoto T., Kawato S.
  • 雑誌名: Neuroscientist 13 ページ: 323-334
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapid Modulation of Long-term Depression and Spinogenesis via Synaptic Estrogen Receptors in Hippocampal Principal Neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: Mukai H., Tsurugizawa T., Murakanu G., Kominami S., Ishii H., Ogiue-Ikeda M., Takata N., Tanabe N., Furukawa A., Hojo Y., Ooishi Y, Morrison J. H., Janssen W. G. M., Rose J. A., Chambon P., Kato S., Izumi S., Yamazaki T., Kimoto T., Kawato S
  • 雑誌名: J Neurochem 100 ページ: 950-967
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Local Production of Sex Hormones and Their Modulation of Hippocampal Saptic Plasticity (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishii H, et. al.
  • 雑誌名: Neuroscientist 13 ページ: 323-334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Modulation of Long-term Depression and Spinogenesis via Synaptic Estrogen Receptors in Hippocampal Principal Neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: Mukai H, et. al.
  • 雑誌名: J Neurochem 100 ページ: 950-967
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Modulation of Long-term Depression and Spinogenesis via Synaptic Estrogen Receptors in Hippocampal Principal Neurons. (2007)
  • 著者名/発表者名: Mukai H, et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 100 ページ: 950-967
• [雑誌論文] Comparison between Basal and Apical Dendritic Spines in Estrogen-Induced Rapid Spinogenesis of CA1 Principal Neurons in the Adult Hippocampus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 351 ページ: 553-558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local neurosteroid production in the hippocampus: influence for synaptic plasticity of memory. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai, et. al.
  • 雑誌名: Neuroendocrinology 84 ページ: 255-263
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Cytochrome P450 in Synaptocrinology: Endogenous Estrogen Synyhesis in The Brain Hippocampus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami, et. al.
  • 雑誌名: Drug Metab Rev 38 ページ: 353-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid Ca^<2+> signaling by Bisphenol A in cultured rat hippocampal neurons. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanabe, et. al.
  • 雑誌名: Neuroendocrinol Lett 27 ページ: 97-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of NO production by association of nitric oxide synthase with NMDA receptorsvia PSD-95 in genetically engineered CHO cells: real-time fluorescence imaging using NO sensitive dye. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishii et al.
  • 雑誌名: J. Neurochem 96 ページ: 1531-1539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hippocampal synthesis of estrogens and androgens which are paracrine modulators of synaptic plasticity: Synaptocrinology. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai, et. al.
  • 雑誌名: Neuroscience 138 ページ: 757-764
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison between Basal and Apical Dendritic Spines in Estrogen-Induced Rapid Spinogenesis of CAI Principal Neurons in the Adult Hippocampus (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami G., Tsurugizawa T., HatanakaY., Komatsuzaki Y., Tanabe N., Mukai H., Hojo Y., Kominami S., Yamazaki T., Kimoto T., Kawato S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 351 ページ: 553-558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Local neurosteroid production in the hippocampus : influence for synaptic plasticity of memory. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai H., Tsurugizawa T., Ogiue-Ikeda M., Murakami G, Hojo Y, Ishii H., Kimoto T., Kawato S.
  • 雑誌名: Neuroendocrinology 84 ページ: 255-263
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of Cytochrome P450 in Synaptocrinology : Endogenous Estrogen Synyhesis in The Brain Hippocampus (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami G., Tanabe N., Ishii H., Ogiue-Ikeda M., Tsurugizawa T., Mukai H., Hojo Y., Takata N., FurukawaA., Kimoto T., Kawato S.
  • 雑誌名: Drug Metab Rev 38 ページ: 353-369
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapid Ca^<2+> signaling induced by Bisphenol A in cultured rat hippocampal neurons (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanabe N., Kimoto T., Kawato S.
  • 雑誌名: Neuroendocrinol Lett 27 ページ: 97-104
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Enhancement of NO production by association of nitric oxide synthase with NMDA receptors via PSD-95 in genetically engineered CHO cells : real-time fluorescence imaging using NO sensitive dye (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishii H., Shibuya K., Ohta Y., Mukai H., Uchino S., Takata N., Rose J., Kawato S.
  • 雑誌名: J Neurochem 96 ページ: 1531-1539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hippocampal synthesis of estrogen and androgens which are paracrine modulators of synaptic plasticity : Synaptocrinology (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai H., Takata N., Ishii H., Tanabe N., Hojo Y, Furukawa A., Kimoto T., Kawato S.
  • 雑誌名: Neuroscience 138 ページ: 757-764
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Comparison between Basal and Apical Dendritic Spines in Estrogen-Induced Rapid Spinogenesis of CA1 Principal Neurons in the Adult Hippocampus. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami G, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 351 ページ: 553-558
• [雑誌論文] Local neurosteroid production in the hippocampus : influence for synaptic plasticity of memory. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai H, et al.
  • 雑誌名: Neuroendocrinol 84 ページ: 255-263
• [雑誌論文] Enhancement of NO production by association of nitric oxide synthase with NMDA receptors via PSD-95 in genetically engineered CHO cells : real-time fluorescence imaging using NO sensitive dye. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishii H et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 96 ページ: 1531-1539
• [雑誌論文] Hippocampal synthesis of estrogens and androgens which are paracrine modulators of synaptic plasticity : Synaptocrinology (2006)
  • 著者名/発表者名: Mukai H et al.
  • 雑誌名: Neuroscience 138 ページ: 757-764
• [雑誌論文] Estrogen induces rapid decrease in dendritic thorns of CA3 pyramidal neurons in adultmale rat hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsurugizawa, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 337 ページ: 1345-1352
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid spinogenesis of pyramidal neurons induced by activation of glucocorticoid receptors in adult male rat hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Komatsuzaki, et. al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 335 ページ: 1002-1007
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquisition of ischemic tolerance by repetitive transcranial magnetic stimulation in the rat Hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogiue-Ikeda, et. al.
  • 雑誌名: Brain Res 1037 ページ: 7-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spatiotemporal analysis of NO production upon NMDA and tetanic stimulation of the hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takata, et. al.
  • 雑誌名: Hippocampus 15 ページ: 427-440
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen induces rapid decrease in dendritic thorns of CA3 pyramidal neurons in adult male rat hippocampus (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsurugizawa T., Mukai H., Tanabe N., Murakami G, Hojo Y., Kominami S., Mitsuhashi K., Komatsuzaki Y., Morrison JH., Janssen WC., Kimoto T., Kawato S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 337 ページ: 1345-1352
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Rapid spinogenesis of pyramidal neurons induced by activation of glucocorticoid receptors in adult male rat hippocampus (2005)
  • 著者名/発表者名: Komatsuzaki Y., Murakami G, Tsurugizawa T., Mukai H., Tanabe N., Mitsuhashi K., Kawata M., Kimoto T., Ooishi Y., Kawato S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 335 ページ: 1002-1007
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acquisition of ischemic tolerance by repetitive transcranial magnetic stimulation in the rat Hippocampus (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogiue-Ikeda M., Kawato S., Ueno S.
  • 雑誌名: Brain Res 1037 ページ: 7-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Spatiotemporal analysis of NO production upon NMDA and tetanic stimulation of the hippocampus (2005)
  • 著者名/発表者名: Takata N., Harada T., Rose J. A., Kawato S.
  • 雑誌名: Hippocampus 15 ページ: 427-440
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of Cytochrome P450 in Synaptocrinology : Endogenous Estrogen Synyhesis in The Brain Hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami G, et al.
  • 雑誌名: Drug Metab Rev 38 ページ: 353-369
• [雑誌論文] Estrogen induces rapid decrease in dendritic thorns of CA3 pyramidal neurons in adult male rat hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsurugizawa T et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 337 ページ: 1345-1352
• [雑誌論文] Rapid spinogenesis of pyramidal neurons induced by activation of glucocorticoid receptors in adult male rat hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Komatsuzaki Y et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 335 ページ: 1002-1007
• [雑誌論文] Acquisition of ischemic tolerance by repetitive transcranial magnetic stimulation in the rat hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ogiue-Ikeda M et al.
  • 雑誌名: Brain Res 1037 ページ: 7-11
• [雑誌論文] Spatiotemporal analysis of NO production upon NMDA and tetanic stimulation of the hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takata N et al.
  • 雑誌名: Hippocampus 15 ページ: 427-440
• [雑誌論文] Rapid Ca^<2+> signaling induced by Bisphenol A in cultured rat hippocampal neurons.
  • 著者名/発表者名: Tanabe T et al.
  • 雑誌名: Neuroendocrinol Lett (in press)
• [学会発表] Neurosteroids rapidly modulate synaptic plasticity of hippocampus at CA1 region (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawato S
  • 学会等名: 27th INTERNATIONAL EPILEPSY CONGRESS
  • 発表場所: Singapore
• [学会発表] SYNAPTOCRINOLOGY: LOCAL BRAIN SYNTHESIS OF ESTROGENS AND ANDROGENS WITH PARACRINE ACTIVITY (2007)
  • 著者名/発表者名: 大石 悠貴
  • 学会等名: Neuro2007(第30回神科学大会・第50回神経化学学会大会・第17回神経回路学会大会合同大会)
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 海馬樹状起スパインに及ぼす女性ホルモンと男性ホルモンの急性効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 川戸 佳
  • 学会等名: Neuro2007(第30回神経科学大会・第50回神経化学学会大会・第17回神経回路学会大会合同大会)
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ラット海馬における女性ホルモンおよび男性ホルモン合成 (2007)
  • 著者名/発表者名: 木本 哲也
  • 学会等名: Neuro2007(第30回神経科学大会・第50回神経化学学会大会・第17回神経回路学会大会合同大会)
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 海馬神経細胞シナプスにおけるステロイドの口と局所分泌 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北條 泰嗣
  • 学会等名: Neuro2007(第30回神経科学大会・第50回神経化学学会大会・第17回神経回路学会大会合同大会)
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 海馬神胞樹状起突起スパインのアクチビンによる増加効果の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 向井 秀夫
  • 学会等名: 第16回バイオイメージング学会学術集会
  • 発表場所: 東京理科大学野田キヤンパス
• [学会発表] 海馬におけるエストロゲンのスパイン制御作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 村上 元
  • 学会等名: 第16回バイオイメージング学会学術集会
  • 発表場所: 東京理科大学野田キヤンパス
• [学会発表] Rapid modulation of spines and LTD by estradiol in adult rat hippocampus: neuro-synatocrinology (2007)
  • 著者名/発表者名: KAWATO, S
  • 学会等名: The 37th annual meeting of the Sodety for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] 環境ホルモンの脳海馬記憶学習への作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 光
  • 学会等名: 第10回日本分泌撹乱化学物質学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
• [学会発表] 質量分析による海馬内ステロイドの定量と環境ホルモンBisphenol Aへの応用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 北條 泰嗣
  • 学会等名: 第10回日本分泌撹乱化学物質学会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ
• [学会発表] 海馬における男性ホルモンと女性ホルモンの合成様式の違い (2007)
  • 著者名/発表者名: 北條 泰嗣
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会、第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ラット海馬におけるエストロゲン受容分布局在の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 向井 秀夫
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会、第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 海馬におけるエストロゲンのスパイン制御作用 (2007)
  • 著者名/発表者名: 村上 元
  • 学会等名: 第30回日本分子生物学会、第80回日本生化学会合同大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ラット脳海馬におけるNMDA依存長期抑圧に対するエストラジオールの急性効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 光
  • 学会等名: 第45回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 海馬CA1の長期強に対する神ステロイド作用の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 大石 悠貴
  • 学会等名: 第45回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 女性ホルモンによる海馬神経スパインの形態変化 (2007)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 怜以
  • 学会等名: 第45回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 海馬樹状起スパインに及ほす男性ホルモンの急性的効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 畑中 悠佑
  • 学会等名: 第45回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ラット海馬における性ステロイドおよびストレスステロイドホルモンの合成 (2007)
  • 著者名/発表者名: 肥後 心平
  • 学会等名: 第45回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] 海馬における男性ホルモンと女性ホルモンの生理的思義の違い (2007)
  • 著者名/発表者名: 北條 泰嗣
  • 学会等名: 第45回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ラット海馬におけるエストロゲン受容体分布局在の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 向井 秀夫
  • 学会等名: 第45回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] ラット海馬CA1領域の上昇層、放射状層、網状分子層におけるエストロゲンによる神経細胞スパインへの効果 (2007)
  • 著者名/発表者名: 村上 元
  • 学会等名: 第45回日本生物物理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜