| 研究課題/領域番号 |
17390020
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
河野 通明 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (00027335)
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| 研究分担者 |
尾崎 恵一 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (50252466)
谷村 進 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助手 (90343342)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
15,000千円 (直接経費: 15,000千円)
2006年度: 6,100千円 (直接経費: 6,100千円)
2005年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
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| キーワード | ERK-MAPキナーゼ / 細胞内局在 / GEF-H1 / 細胞運動 / c-Jun N-Terminal Kinase / 中間径フィラメント / 細胞周期制御 / スピンドルチェックポイト / スピンドルチェックポイント / p90^<RSK> / RhoA / 細胞内局在性 / ケラチン8 / 細胞質分裂 |
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| 研究概要 |
1.ERK-MAPキナーゼの核移行・保持の制御に関わる分子として、N末端にSH3ドメイン、C末端に3つのankyrin repeatを有する新規タンパク(p26)を見いだした。又、p26にはp120が特異的に結合する事、p26はERK-MAPキナーゼの下流に位置するキナーゼ(p90^<RSK>)によってリン酸化される事、血清刺激等に応答してp26がリン酸化されるとp120/p26複合体が解離する事より、ERK-MAPキナーゼの細胞内局在がそれ自身によって制御される可能性が示唆された。
2.ERK-MAPキナーゼの新規基質分子として、GEF-H1(RhoA特異的GDP/GTP交換因子)を見いだした。GEF-H1はERK-MAPキナーゼによるThr(678)のリン酸化によって活性化され、それはRhoA活性化に連動するが、Rac1に対しては抑制的に機能する事より、ERK-MAPキナーゼがGEF-H1の機能制御、それに引き続くアクチン系の機能変動を介して、細胞運動制御に関与している可能性が示唆された。
3.c-Jun N-Terminal Kinase(JNK)がケラチン8のリン酸化を介して、中間径フィラメント構造の調節に関わっている事を明らかにした。すなわち、JNKによるリン酸化によってケラチン8が重合体から単量体へと変化することで、中間径フィラメント構造の弛緩が誘導され、その結果として細胞質分裂が進行できる環境が整備される可能性が示唆された。
4.チミジンブロック法を用いてT24細胞をG1期、S期、あるいはG2/M期に同調させた条件下、MEK阻害剤と低濃度の微小管重合阻害剤を併用処理すると、G2/M期で薬剤処理した際に最も顕著な細胞死が誘導され、そこでcyclin B1、Plk1、Aurora-Bの過剰蓄積が認められた。これより、ERK-MAPキナーゼ経路が上記各タンパクの発現誘導を介して、スピンドルチェックポイントの制御に関与している可能性が示された。
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