研究課題
基盤研究(B)
母体に摂取された化学物質は容易に胎盤を通過して、胎児に到達し胎児に存在する薬物代謝酵素系によって代謝活性化されて、胎児毒性を呈すると考えられている。胎児期に特異的に発現が認められるCYP1A1, CYP1B1, およびCYP2E1分子種はいずれも成人ヒト肝では、外来性異物や多環芳香族の代謝に関与し、代謝物質の多くは活性化を受けて、発がん性や毒性が認められる。また胎児型CYP3A7については、成人肝と同様に胎盤を透過した物質の代謝に重要であると考えられているが、詳細は不明であったことから、CYP3A7についての基質特異性をCYP3A4およびCYP3A5と比較検討を行った。大腸菌膜発現系CYP3A4、CYP3A5およびCYP3A7を用いて、各種薬剤の代謝について検討を行ったところ、近年使用頻度の高い抗真菌薬ボリコナゾールに関してCYP3A分子種特異的に特徴的なC-酸化体の生成が認められ、それまでの主代謝物であるN-水酸化以外に新たな代謝物として同定されるに至った。催奇形性が認められたことから、使用禁止になっていたサリドマイドが、近年悪性腫瘍の治療に有効であるとして用いられている。実験動物での影響や代謝経路に関しては、報告がなされているがヒトでの代謝や毒性の知見は乏しいことから、特に以前は報告されていなかったCYP3A分子種も踏まえて、サリドマイドの代謝や肝薬物代謝酵素への影響について検討した。その結果、これまでは影響は弱いとされていたCYP2C19に関して、明らかに阻害が認められた。またCYP3A4およびCYP3A5に関して、サリドマイドの共存下で、活性の上昇が認められた。誘導および拮抗阻害によってCYP3A分子種の活性に大きな影響を与えることが事前に把握できることは、より安全な治療効果に繋がるものと考えている。
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