| 研究課題/領域番号 |
17390038
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
環境系薬学
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| 研究機関 | 国立国際医療センター(研究所) |
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研究代表者 |
名取 泰博 国立国際医療センター(研究所), 臨床薬理研究部, 部長 (10164485)
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| 研究分担者 |
西川 喜代孝 同志社大学, 工学部, 教授 (40218128)
松岡 浩司 埼玉大学, 工学部, 助教授 (40272281)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
15,990千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 1,290千円)
2007年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2006年度: 5,000千円 (直接経費: 5,000千円)
2005年度: 5,400千円 (直接経費: 5,400千円)
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| キーワード | ベロ毒素 / 腸管出血性大腸菌 / 糖鎖 / デンドリマー / 毒素阻害剤 / 食中毒 / 新興感染症 / 病原性大腸菌O157 / 病原性大腸菌0157 |
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| 研究概要 |
病原性大腸菌O157の主たる病原因子であるベロ毒素は、細胞表面に存在する糖脂質Gb3のグロボ3糖と結合し、その毒性を発揮する。我々はこれまで、分子内に複数のグロボ3糖を有するカルボシランデンドリマー及びアクリルアミド(AA)ポリマーを合成し、これらが試験管内及び動物個体内でベロ毒素と強く結合し、その毒性を中和することを報告した。本研究では、1型及び2型ベロ毒素(Stx1及びStx2)の中和に最適なデンドリマー構造を調べ、デンドリマーによるベロ毒素の中和にはダンベル型のデンドリマー構造でその両端に糖鎖クラスターが存在すること、両クラスター間の距離は1.1nm以上であること、毒素との結合には計4個のグロボ3糖で充分だが、血中での中和には最低計6個(片方のクラスターに3個)以上の糖鎖があること、クラスター内の糖鎖は同一ケイ素に結合していること、が必要であることを明らかにした。またこのデンドリマー骨格のダンベル型構造は試験管内における中和活性には必要なく、個体内において毒素と複合体を形成した後にマクロファージによって処理されるのに必要であることがわかった。さらにデンドリマーのコア部分とグロボ3糖の間のスペーサーの長さ及び疎水性の異なる化合物を作成し、毒素結合活性との関係を調べた結果、最初に作成したデンドリマー構造が最も中和活性が強いことがわかった。一方、AAポリマーについてポリアクリルアミド骨格とグロボ3糖との間のスペーサーの長さを変えたポリマーを作製し、ベロ毒素との結合活性を調べたところ、同様に初期のポリマーが最も強い活性を示すことがわかった。以上の結果から、Stx1とStx2の毒性中和に最適な構造が明らかになり、O157感染症治療薬開発の基盤が得られたと考える。
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