研究課題
基盤研究(B)
脳神経等の興奮性細胞では、強い刺激と興奮により細胞にCa^<2+>負荷が生じた場合、自己防衛的にスパイク発生頻度を減じてCa^<2+>過負荷による細胞障害を回避するシステムが存在する。特にCa^<2+>活性化K^+チャネルはその活性化により、過分極を介して電位依存性Ca^<2+>チャネル活性を低下させるため、多くの興奮性細胞において最も基本的な[Ca^<2+>]_i負帰還調節機構を担う重要な分子と認識されている。本研究はCa^<2+>活性化K^+チャネルの分子制御機構の解明を基盤とした創薬研究を目的としている。研究期間内に以下の事柄を明らかにした。(1)脳血管内皮細胞に発現している小コンダクタンスCa^<2+>依存性K^+(SK)チャネルがアストロサイトなどから遊離されたATP刺激による内皮細胞増殖促進機構において、極めて重要な機能を果たしていることを発見し、創薬ターゲットとしての可能性を示した(JBC,2006)(J Pharmacol Sci,104,2007)。(2)型リアノジン受容体(RyR2)異型接合性欠損マウス膀胱平滑筋を用いて、[Ca^<2+>]_i負帰還調節機構へのRyR2と大コンダクタンスCa^<2+>活性化K^+(BK)チャネルの寄与を明らかにし、尿貯留・排泄調節という膀胱機能発現において生理的に重要であることを示した(J Physiol,2007;J Pharmacol Sci,103,2007)。(3)電位感受性蛍光色素として創薬探索に汎用されているオキソノール化合物がβ1サブユニット選択的なBKチャネル開口作用を有することを発見し、BKチャネルβサブユニット選択性のある初めての化合物として創薬シーズの可能性を示した(Mol Pharmacol,2007)。(4)本態性高血圧症モデルラット(SHR)の大血管において細胞外液酸性の状態で収縮が著しく増強されることが知られていたが、高血圧の補償として発現促進されたBKチャネル機能更新と酸性時に活性が抑制される特有の機構が主な原因であることを見出した(Am J physiol,2007)。
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TRANSPORTSOME 2007冬号
ページ: 11-14
J. Pharmacol. Sci 104
ページ: 94-98
ページ: 103-107
J. Physiol.(Cond.) 582
ページ: 489-506
Mol. Pharmacol 71
ページ: 1075-1088
J. Physiol.(Cond.) 580
ページ: 255-274
J. Pharmacol. Sci 103
ページ: 121-126
10024314163
J. Physiol. (Lond.) 582
Mol.Pharmacol 71
J. Physiol. (Lond.) 580
J. Pharmacol. Sci. 104
J. Physiol.(Lond.) 582
Mol. Pharmacol. 71
J. Physiol.(Lond.) 580
J. Pharmacol. Sci. 103
J Pharmacol Sci 103(1)
10024312258
Mol Pharmacol 71(4)
J. Biol. Chem 281
ページ: 38430-38439
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 291
J. Pharmacol. Sci 100
ページ: 237-241
Eur. J. Cancer 42
ページ: 243-248
J. Pharmacol. Exp. Ther 316
ページ: 144-153
Am. J. Physiol. Cell Physiol 290
心電図 26
ページ: 11-19
circulatory organs TRP Ion Channel Function in Sensory Transduction and Cellular Signaling Cascades(Frontiers in Neuroscience)(Wolfgang B. Liedtke, ed.), Chapter 28, CRC Press
ページ: 389-396
10018240450
J. Physiol. Cell Physiol 290
J. of Electrocardiol 26
J Biol Chem 281(50)
Am J Physiol Heart Circ Physiol 291(6)
American Journal of Physiology 290(2)
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 316(1)
American Journal of Physiology 290(1)
European Journal of Cancer 42(2)
J.Cell Sci 118
ページ: 4167-4173
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 289
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol 288
Pulmonary Vascular Smooth Muscle Cells Ion Channels in the Pulmonary Vasculature, Chapter7, CRC Press
ページ: 147-165
J. Cell Sci 118
ページ: 4163-4173
American Journal of Physiology 289(4)
Journal of Cell Science 118(18)
American Journal of Physiology 288(6)
J Physiol (in press)
http://www.phar.nagoya-cu.ac.jp/hp/ysg/index.html