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TGF-βのシグナルを抑制するHtrAセリンプロテアーゼファミリーの研究

研究課題

研究課題/領域番号 17390079
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 医化学一般
研究機関奈良先端科学技術大学院大学

研究代表者

川市 正史  奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 教授 (00195041)

研究分担者 岡 千緒  奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 助教 (30263445)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
13,440千円 (直接経費: 12,600千円、間接経費: 840千円)
2007年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円)
2006年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
2005年度: 4,500千円 (直接経費: 4,500千円)
キーワードHtrAl / 変形性関節炎 / コラーゲン分泌 / C-プロペプチド / 骨密度 / オステオカルシン / 石灰化 / 肥大軟骨細胞 / HtrA1 / HtrAセリンプロテアーゼ / 関節炎 / 加齢黄斑変性症 / bFGF / 遺伝子破壊マウス / 軟骨分化 / 骨芽細胞分化 / 細胞外基質 / プロテオグリカン / TGF-β / 肥大軟骨 / 骨芽細胞 / コラーゲン
研究概要

(1)マウスHtrA1の出生以後の発現パターンを骨格系に重点を置いて検討した結果、軟骨ではHtrA1は、軟骨基質の石灰化と細胞死へ向かう最終的に分化した肥大軟骨細胞が発現し、骨では骨基質を分解する扁平骨芽細胞と骨の中に閉じ込められた骨細胞が発現していた。
(2)マウスでリューマチ性関節炎のモデルと考えられる実験的関節炎を誘発させると、関節軟骨内のHtrA1の量が数倍上昇した。正常では関節軟骨にほとんど存在しない肥大軟骨様の細胞が増殖し、これらがHtrA1を産生していた。関節炎におけるHtrA1の発現は正常の軟骨分化過程を反映している。
(3)HtrA1遺伝子破壊マウスを作成した。KOマウスは正常に発育し繁殖した。主に骨格系の異常について組織学的な検索と、造骨能について機能的な解析を行った。KOマウスでは、新生児期の二次骨化中心の周囲で、オステオカルシンとタイプXコラーゲンを産生する細胞が増加しており、軟骨細胞の分化に異常があることが示唆された。
(4)KOマウスにリューマチ性関節炎を誘導したが、関節炎の発症や症状は野生型と差が無かった。
(5)HtrA3の遺伝子破壊マウスを作成するためのES細胞を取得した。ダブルKOマウスを作成して表現形を解析する。
(6)立体構造を解明するため全長のHtrA1タンパク質をCHO細胞やPichia酵母で大量調製することを試みた。CHO細胞では充分な量が取れなかった。Pichiaを使った産生を試みる。
(7)HtrA1は、細胞外への分泌経路中で変性したコラーゲン分子の両端を削る活性があることが明らかになった。コラーゲンの品質管理の関わる可能性が示唆された。

報告書

(4件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書

研究成果

(7件)

すべて 2006 2005

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Expression of mouse HtrAl serine protease in normal bone and cartilage and its upregulation in joint cartilage damaged by experimental arthritis2005

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya, A., Yano, M., Tocharus, J., Kojima, H., Fukumoto, M., Kawaichi, M. and Oka, C.
    • 雑誌名

      Bone 37

      ページ: 323-336

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expression of mouse HtrA1 serine protease in normal bone and cartilage and its upregulation in joint cartilage damaged by experimental arthritis2005

    • 著者名/発表者名
      Tsuchiya, A., Yano, M., Tocharus, J., Kojima, H., Fukumoto, M., Kawaichi, M., Oka, C
    • 雑誌名

      Bone 37

      ページ: 323-336

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression of mouse HtrAl serine protease in normal bone and cartilage and its upregulation in joint cartilage damaged by experimental arthritis.2005

    • 著者名/発表者名
      A.Tsuchiya
    • 雑誌名

      Bone 37

      ページ: 323-336

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [学会発表] Roles of mouse HtrAl serine protease in bone development and pathogenesis of osteoarthritis2006

    • 著者名/発表者名
      Hisae Kojima, Akiho Tsuchiya, Masashi Kawaichi, Chio Oka
    • 学会等名
      20th IUBMB International Congress.
    • 発表場所
      Kyoto
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Mammalian HtrAl is a highly regulated serine protease2006

    • 著者名/発表者名
      Chio Oka, Murwantoko, Masato Yano, Yoshifumi Ueta, Hisae Kojima, Akiho Tsuchiya, Masashi Kawaichi
    • 学会等名
      20th IUBMB International Congress.
    • 発表場所
      Kyoto
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Roles of mouse HtrA1 serine protease in bone development and pathogenesis of osteoarthritis2006

    • 著者名/発表者名
      Hisae, Kojima, Akiho, Tsuchiya, Masashi, Kawaichi, Chio, Oka
    • 学会等名
      20th IUBMB International Congress
    • 発表場所
      Kyoto
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Mammalian HtrA1 is a highly regulated serine protease2006

    • 著者名/発表者名
      Chio, Oka, Murwantoko, Masato, Yano, Yoshifumi, Ueta, Hisae, Kojima, Akiho, Tsuchiya, Masashi, Kawaichi
    • 学会等名
      20th IUBMB International Congress
    • 発表場所
      Kyoto
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-03-31   更新日: 2016-04-21  

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