細胞分裂破局を制御する分子機構

• 研究課題/領域番号: 17390084
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 中西 真 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40217774)
• 研究分担者: 村上 浩士 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助教授 (80262020) ; 丹伊田 浩行 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 助手 (20336671)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 14,600千円 (直接経費: 14,600千円); 2006年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円); 2005年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
• キーワード: 細胞周期 / チェックポイント / アポトーシス

研究概要

哺乳動物細胞におけるDNA損傷あるいはDNA複製完了をモニターし、細胞周期進行を制御する分子機構を明らかにする目的で、Chk1キナーゼの欠損細胞を作製しその表現型を解析した。Chk1は細胞の生存そのものに必須であり、かつDNA損傷あるいはDNA複製チェックポイント活性化における細胞周期G2/M期停止に必須であった。コンディショナルChk1欠損細胞の解析から、Chk1の機能不全はS期でのサイクリンB/Cdc2の活性化を引き起こし、この活性化がDNA損傷(特に二重鎖切断)を誘導して分裂破局を引き起こすものであった。DNA損傷はDNA損傷チェックポイントを活性化し、最終的にp53タンパク質の安定化を引き起こした。安定化したp53はミトコンドリア経路を介してカスパーゼを活性化し、細胞にアポトーシスを誘導することが明らかとなった。この細胞死は特異的阻害剤を用いた結果から、サイクリンB/Cdc2の活性化が必須であり、またp53欠損細胞を用いた結果から、機能的p53の存在が重要であることが明らかとなった。これらの結果は、分裂破局がチェックポイントを逃れた不安定な染色体を持つ細胞を取り除く新たなチェックポイントであることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Biological Effects and Field Emission-Type X-Rays Generated by Nanotechnology. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakato, T., Namanishi, M., Kita, S., Okuyama.F., Shibamoto, Y., Otuka, T.
  • 雑誌名: Radiat. Res. 48 ページ: 153-161
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] M. Specific role of Chk1 phosphorylation in cell survival and checkpoint activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Katsuno, Y., Prakash, H.M., Nakanishi
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 27 ページ: 2572-2581
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Specific role of Chk1 phosphorylation in cell survival and checkpoint activation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Katsuno, Y., Prakash, H.M., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 27 ページ: 2572-2581
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Biological Effects and Field Emission-Type X-Rays Generated by Nanotechnology. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakato, T., Namanishi, M., Kita, S., Okuyrama.F., Shibamoto, Y., Otuka, T.
  • 雑誌名: Radiat. Res. 48 ページ: 153-161
• [雑誌論文] DNA damage checkpoints and cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimada, M., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: J. Mol Histol. 37 ページ: 253-260
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic instability in cancer cells by inipaired cell cycle checkpoints. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, M., Shimada, M., Niida, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97 ページ: 984-989
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of mitotic function of Chk1 through phosphorylation at novel sites by cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1). (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiromizu, T., Goto, H., Tomono, Y., Bartek, J., Totsukawa, G., Inoko, A., Nakanishi, M., Matsumura, F., Inagaki, M.
  • 雑誌名: Genes Cells. 11 ページ: 477-485
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA damage checkpoint in mammals. (2006)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: Mutagenesis. 21 ページ: 3-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genetic instability in cancer cells by impaired cell cycle checkpoints. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, M., Shimada, M., Niida, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 97 ページ: 984-989
  • NAID: 10019377681
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of mitotic function of Chk1 through phosphorylation at novel sites by cyclin-dependent kinase 1(Cdk1). (2006)
  • 著者名/発表者名: Shiromizu, T., Goto, H., Tomono, Y., Bartek, J., Totsukawa, G., Inoko, A., Nakanishi, M., Matsumura, F., Inagaki, M.
  • 雑誌名: Genes Cells. 11 ページ: 477-485
• [雑誌論文] Regulation of Cdc2p and Cdc13p is required for cell cycle arrest induced by defective RNA splicing in fission yeast. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimada, M., Namikawa-Yamada, C., Nakanishi, M., Murakami, H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 32640-32648
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Depletion of Chk1 leads to premature activation of cdc2-cyclin B and mitotic catastrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Tsuge, S., Katsuno, Y., Konishi, A., Takeda, N., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 39246-39252
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A checkpoint control linking meiotic S phase and recombination initiation in fission yeast. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tonami, Y., Murakami, H., Shirahige, K, Nakanishi, M.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sei. 102 ページ: 5797-5801
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A20 is a neeative regulator of interferon regulatory factor 3 signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, T., Yamamoto, M., Miyagi, M., Taira, K., Nakanishi, M., Fujita, T., Akira, S., Yamamoto, N., Yamaoka, S.
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 1507-1512
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] NF-kappaB-activating kinase (NAK)-associated protein (NAP) 1 participates in Toll-like receptor (TLR)3/Toll-IL-1 homology domain-containing adapter molecule (TICAM)-1-mediated IRF3 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasai, M., Oshiumi, H., Matsumoto, M., Inoue, N., Fujita, F., Nakanishi, M., Seya T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 27-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A checkpoint control linking meiotic S phase and recombination initiation in fission yeast. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tonami, Y., Murakami, H., Shirahige, K., Nakanishi M.
  • 雑誌名: Natl. Acad. Sci. 102 ページ: 5797-5801
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A20 is a negative regulator of interferon regulatory factor 3 signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, T., Yamamoto, M., Miyagi, M., Taira, K., Nakanishi, M.Fujita, T., Akira, S., Yamamoto, N., Yamaoka, S.
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 1507-1512
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] NF-kappaB-activating kinase (NAK)-associated protein (NAP) 1 participates in Toll-like receptor (TLR)3/Toll-IL-1 homology domain-containing : adapter molecule (TICAM)-1-mediated IRF3 activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasai, M., Oshiumi, H., Matsumoto, M., Inoue, N., Fujita, F., Nakanishi, M., Seya T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 27-30
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of Cdc2p and Cdcl3p is required for cell cycle arrest induced by defective RNA splicing in fission yeast. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimada, M., Namikawa-Yamada, C., Nakanishi, M., Murakami, H.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 32640-32648
• [雑誌論文] Depletion of Chk1 leads to premature activation of cdc2-cyclin B and mitotic catastrophy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niida, H., Tsuge, S., Katsuno, Y., onishi, A., Takeda, N., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 39246-39252
• [雑誌論文] A checkpoint control linking meiotic S phase and recombination initiation in fission yeast. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tonami, Y., Murakami, H., Shirahige, K., Nakanishi, M.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci. 102 ページ: 5797-5801
• [雑誌論文] A20 is a negative regulator of interferon regulatory factor 3 signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, T., Yamamoto, M., Miyagi, M., Taira, K., Nakanishi, M., Fujita, T., Akira, S., Yamamoto, N., Yamaoka, S.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 1507-1512
• [雑誌論文] NF-kappaB-activating kinase (NAK)-associated protein (NAP) 1 participates in Toll*like receptor (TLR)3/Toll-IL-1 homology domain-containing adapter molecule (TICAM)-1-mediated IRF activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasai, M., Oshiumi, H., Matsumoto, M., Inoue, N., Fujita, F., Nakanishi, M., Seya T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 27-30