| 研究課題/領域番号 |
17390090
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
佐藤 博 金沢大学, がん研究所, 教授 (00115239)
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| 研究分担者 |
滝野 隆久 金沢大学, がん研究所, 助教授 (40322119)
宮森 久志 金沢大学, がん研究所, 助手 (30345631)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
14,300千円 (直接経費: 14,300千円)
2006年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円)
2005年度: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
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| キーワード | MT1-MMP / アポリポプロテインE / 炎症性疾患 / がん / APP / アルファーセクレターゼ / GDF15 / p53 / ベーターアミロイド / TGFベーター / 増殖抑制 / MT-MMP / 癌 / セレクターゼ / Fe65 / 転写活性化 |
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| 研究概要 |
膜型マトリックスメタロプロテアーゼー1(MT1-MMP)はがん、炎症性疾患などに密接に関与している。これら疾患におけるMT1-MMPの機能を明らかにする目的で発現クローニング法を開発し、新規基質の探索を行い以下の分子を同定した。
1.アポリポプロテインE(ApoE)は脂質代謝の制御以外にも血管平滑筋の細胞増殖や細胞運動を阻害する。MT1-MMPはApoEを切断・不活化することを見出した。リコンビナントApoEはHEK293T細胞の増殖を抑制したが、MT1-MMPによる分解はApoEによる細胞増殖抑制活性を喪失させた。MT1-MMPによるapoEの分解は、apoEによって阻害されていた血管平滑筋の細胞増殖や細胞運動能を回復させ、創傷治癒の重要なステップである組織再構築の促進に貢献することが示唆された。
2.アミロイド前駆体タンパク(APP)はMT-MMPファミリーの内、MT1-MMP以外にも脳で特異的に発現するMT3-MMP,MT5-MMPによりベーターペプチド配列内で切断・シェディングされた。しかし、MT1-MMPはアルファーセクレターゼにもかかわらずベーターアミロイドの産生は低下しなかったことから、ベーターアミロイドペプチドの産生は細胞表面で起こるのではないことが強く示唆された。
3.MT1-MMPはTGFベーターファミリーのGDF15/MIC-1のmature formのAsn252-Met253間を切断し、サイトカイン活性を失活させた。GDF15はがん細胞に作用し、p53活性化(リン酸化)、p21の産生を促進することにより増殖を阻害するがMT1-MMPによる切断により増殖抑制活性を喪失した。よってGDF15とMMP阻害剤の併用ががん細胞の増殖抑制には効果的であった。
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