| 研究課題/領域番号 |
17390094
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 (2006)
大阪大学 (2005) |
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研究代表者 |
清水 重臣 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)
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| 研究分担者 |
西田 俊朗 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40263264)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
13,500千円 (直接経費: 13,500千円)
2006年度: 4,600千円 (直接経費: 4,600千円)
2005年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
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| キーワード | オートファジー / 細胞死 / Bcl-2 / ATG5 / 発癌 / Beclin1 / アポトーシス / Bax / Bak |
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| 研究概要 |
本研究は、オートファジー様細胞死の分子機構を解明し、その生理的意義や種々の疾患病態における関与を明らかにすることが目標である。
まず、オートファジー様細胞死に関与する分子試みた。その結果、オートファジーに必須であるATG5やBeclinlの他に、JNKの活性化がオートファジー様細胞死の実行に重要な因子である事が判明した。実際、(1)オートファジー様細胞死が実行される際には、JNKの活性化が観察され、(2)JNKの活性化を抑制する事によりオートファジー様細胞死が抑制された。また、Bcl-2がオートファジーの活性化に大きな影響を与える可能性が報告されているが、Bcl-2ノックアウトマウスやトランジェニックマウスを用いて観察したところ、その関与は小さい事を見出した。
また、オートファジー様細胞死の生物学的意義やアポトーシスとの関連を調べる為に、ATG5ノックアウトマウス(オートファジーが誘導されない)とBax/Bakノックアウトマウス(アポトーシスが誘導されない)を交配してその表現系を観察した。その結果、1)種々の細胞の中で、胸腺細胞が特にオートファジー様細胞死が起りやすい事、2)アポトーシスとオートファジーを共に抑制すると、細胞死が起りにくくなり、両者が相補的に機能している事、3)両欠損マウスの表現系は、胎生致死であり頭部に奇形を生じる事を見出した。
臨床との関連においては、癌組織におけるオートファジー関連分子の遺伝子変異を探索したところ、複数の固形癌において、遺伝子の変異が同定された。
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