TFAM過剰発現動物を用いたミトコンドリアDNA老化仮説の実証

• 研究課題/領域番号: 17390095
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 康 東天 九州大学, 大学院医学研究院, 教授 (80214716)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 14,700千円 (直接経費: 14,700千円); 2006年度: 4,900千円 (直接経費: 4,900千円); 2005年度: 9,800千円 (直接経費: 9,800千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / 老化 / TFAM / 学習記憶能力 / トランスジェーニックマウ / 酸化ストレス / トランスジェーニックマウス / 活性酸素 / 電子伝達系 / 心不全

研究概要

個々のミトコンドリアDNAの変異または障害が自然の加齢過程において蓄積するとの報告はこれまで数多くなされている。しかし、それらが生理的機能に影響を与えるまで蓄積しているとの証拠はいまだに提出されていない。このような状況下で、加齢に伴うミトコンドリアDNAの変異と障害の蓄積がミトコンドリア機能の低下につながるとの仮説そのものに対して疑義を呈する報告も増えている。"TFAMはミトコンドリDNAの構造蛋白質としてミトコンドリゲノム遺伝情報の維持に重要な役割を果たしている"との我々が提唱している作業仮説が正しければ(実際これを支持する結果を多く得ている)、TFAMはミトコンドリアDNA特異的に保護的な作用を持つことが期待でき、TFAM過剰発現トランスジェーニック動物は今までにないユニークな抗老化モデル動物となると考えてTFAM過剰発現トランスジェーニックマウスを作製した。水迷路試験を用いた学習記憶能力テストにおいて、このマウスは、2月齢の若年時には対照野生型マウスに比べ、試行エラー数に差が認められなかったが、6月齢では対照野生型マウスの約1/3に減少し、加齢に伴う学習記憶能力の低下の進行が明らかに抑制されていた。また加齢に伴う内臓脂肪の蓄積も野生型に比べ著明に低く、自発運動量においても有意な差が認められた。このように、TFAMによるミトコンドリアDNA保護は老化の進行を遅らせる効果があることが示され、ミトコンドリアDNAの老化進行への関与が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Mitochondrial transcription factor A (TFAM) : roles in maintenance of mtDNA and cellular functions (2007)
  • 著者名/発表者名: Kang, D. et al.
  • 雑誌名: Mitochondrion 7 ページ: 39-44
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The C-terminal tail of mitochondrial transcription factor a markedly strengthens its general binding to DNA. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohgaki, K., Kanki, T., Fukuoh, A., Kurisaki, H., Aoki, Y., Ikeuchi, M., Kim, S.H., Hamasaki, N., Kang, D.
  • 雑誌名: J Biochem 141 ページ: 201-11
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory effect of coenzyme Q on eukaryotic DNA polymerase gamma and DNA topoisomerase II activities on the growth of a human cancer cell line (2006)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa, Y. et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 716-723
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, protects the dopamine neurons from oxidative damage in nucleic acids caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, H et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 13 ページ: 551-563
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The GT to GC single nucleotide polymorphism at the beginning of an alternative exon 2C of human MTll1 gene confers an amino terminal extension that functions as a mitochondrial targetine sienal. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakai, Y. et al.
  • 雑誌名: J Mol Med 84 ページ: 660-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The functional role of arginine 901 at the C-terminus of the human anion transporter band 3 protein (2006)
  • 著者名/発表者名: Takazaki, S et al.
  • 雑誌名: J Biochem 139 ページ: 903-912
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Factor XII gene (F12) -4C/C polymorphism in combination with low protein S activity is associated with deep vein thrombosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanaji, T. et al.
  • 雑誌名: Thromb Haemost 96 ページ: 854-855
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, suppresses the accumulation of oxidative damage of nucleic acids in the hippocampal microglia during kainate-induced excitotoxicity (2006)
  • 著者名/発表者名: Kajitani, K. et al.
  • 雑誌名: J Neurosci 26 ページ: 1688-1698
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Study on immunocapture-chemiluminescence assay of lipase activity in a biological sample (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichibangase, T. et al.
  • 雑誌名: Luminescence 21 ページ: 62-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A simple secarch of TM segments in polytopic membrane protein using matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry (2006)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y.et al.
  • 雑誌名: Protein Pept Lett 13 ページ: 761-767
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mitochondrial disease : maintenance of mitohondrial genome and molecular diagnosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Kang, D. et al.
  • 雑誌名: Adv Clin Chem 42 ページ: 217-254
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of Oxidized Methionine Sites in Erythrocyte Membrane Protein using LC/ESI MS Peptide Mapping (2006)
  • 著者名/発表者名: Li, C.Y.et al.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 12117-12124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A simple search of TM segments in polytopic membrane protein using matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry. (2006)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., Hamasaki, T., Turusaki, S., Takazaki, S., Jin, X., Kang, D., Hamasaki, N.
  • 雑誌名: Protein Pept Lett 13 ページ: 761-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Study on immunocapture-chemiluminescence assay of lipase activity in a biological sample. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichibangase, T., Hamabe, C., Ohba, Y., Kishikawa, N., Nakashima, K., Kayamori, Y., Kang, D., Hamasaki, N., Kuroda, N.
  • 雑誌名: Luminescence 21 ページ: 62-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, suppresses the accumulation of oxidative damage of nucleic acids in the hippocampal microglia during kainate-induced excitotoxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kajitani, K., Yamaguchi, H., Dan, Y., Furuichi, M., Kang, D., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: J Neurosci 26 ページ: 1688-98
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Factor XII gene (F12)-4C/C polymorphism in combination with low protein S activity is associated with deep vein thrombosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanaji, T., Watanabe, K., Hattori, S., Urata, M., Iida, H., Kinoshita, S., Kayamori, Y., Kang, D., Hamasaki, N.
  • 雑誌名: Thromb Haemost 96 ページ: 854-5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of Oxidized Methionine Sites in Erythrocyte Membrane Protein using LC/ESI MS Peptide Mapping. (2006)
  • 著者名/発表者名: Li, C.Y., Takazaki, S., Jin, X.R., Kang, D., Abe, Y., Hamasaki, N.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 12117-12124
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The GT to GC single nucleotide polymorphism at the beginning of an alternative exon 2C of human MTH1 gene confers an amino terminal extension that functions as a mitochondrial targeting signal. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakai, Y., Oda, H., Yoshimura, D., Furuichi, M., Kang, D., Iwai, S., Hara, T., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: J Mol Med 84 ページ: 660-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The functional role of arginine 901 at the C-terminus of the human anion transporter band 3 protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takazaki, S., Abe, Y., Kang, D., Li, C., Jin, X., Ueda, T., Hamasaki, N.
  • 雑誌名: J Biochem 139 ページ: 903-12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, protects the dopamine neurons from oxidative damage in nucleic acids caused by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, H., Kajitani, K., Dan, Y., Furuichi, M., Ohno, M., Sakumi, K., Kang, D., Nakabeppu, Y.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 13 ページ: 551-63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Inhibitory effect of coenzyme Q on eukaryotic DNA polymerase gamma and DNA topoisomerase II activities on the growth of a human cancer cell line. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yonezawa, Y., Kuriyama, I., Fukuoh, A., Muta, T., Kang, D., Takemura, M., Kato, I., Yoshida, H., Mizushina, Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 716-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Acute loss of transcription factor E2F1 induces mitochondrial biogenesis in HeLa cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goto, Y., Hayashi, R., Kang, D., Yoshida, K.
  • 雑誌名: J Cell Physiol 209 ページ: 923-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MTH1, an oxidized purine nucleoside triphosphatase, protects the dopamine neurons from oxidative damage in nucleic acids caused by 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi, H et al.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 13 ページ: 551-563
• [雑誌論文] The GT to GC single nucleotide polymorphism at the beginning of an alternative exon 2C of human MTH1 gene confers an amino terminal extension that functions as a mitochondrial targeting signal. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakai, Y. et al.
  • 雑誌名: J Mol Med 84 ページ: 660-670
• [雑誌論文] Study on immunocapture-chemiluminescence assay of lipase activity in a biological sample (2006)
  • 著者名/発表者名: Ichibangase, T. et al.
  • 雑誌名: Liminescence 21 ページ: 62-66
• [雑誌論文] A simple search of TM segments in polytopic membrane protein using matrix-assisted desorption ionization time-of-flight mass spectrometry (2006)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y.et al.
  • 雑誌名: Protein Pept Lett 13 ページ: 761-767
• [雑誌論文] Mitochondrial disease : maintenance of mitohondrial genome and molecular diagnosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Kang.D.et al.
  • 雑誌名: Adv Clin Chem 42 ページ: 217-254
• [雑誌論文] Synergistic enhancement of TRAIL- and tumor necrosis factor alpha-induced cell death by a phenoxazine derivative (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara, K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 4 ページ: 1121-1127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of mitochondrial transcription factor a ameliorates mitochondrial deficiencies and cardiac failure after myocardial infarction (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi, M.
  • 雑誌名: Circulation 112 ページ: 683-690
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein S and protein C gene mutations in Japanese deep vein thrombosis patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, S.
  • 雑誌名: Clin Biochem 38 ページ: 908-915
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PDIP38 associates with proteins constituting mitochondrial DNA nucleoid (2005)
  • 著者名/発表者名: Cheng, X.
  • 雑誌名: J Biochem 138 ページ: 673-678
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Study on immunocapture-chemiluminescence assay of lipase activity in a biological sample (2005)
  • 著者名/発表者名: Ichibangase, T.
  • 雑誌名: Luminescence 21 ページ: 62-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alterations of Mitochondrial DNA in Common Diseases and Disease States : Aging, Neurodegeneration, Heart Failure, Diabetes and Cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Kang, D.
  • 雑誌名: Curr. Med. Chem. 12 ページ: 429-441
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PDIP38 associates with proteins constituting mitochondrial DNA nucleoid. (2005)
  • 著者名/発表者名: Cheng, X., Kanki, T., Fukuoh, A., Ohgaki, K., Takeya, R., Aoki, Y., Hamasaki, N., Kang, D.
  • 雑誌名: J Biochem 138 ページ: 673-678
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic enhancement of TRAIL- and tumor necrosis factor alpha-induced cell death by a phenoxazine derivative. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara, K., Okamoto, M., Aki, T., Yagita, H., Tanaka, H., Mizukami, Y., Nakamura, H., Tomoda, A., Hamasaki, N., Kang, D.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 4 ページ: 1121-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of mitochondrial transcription factor a ameliorates mitochondrial deficiencies and cardiac failure after myocardial infarction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi, M., Matsusaka, H., Kang, D., Matsushima, S., Ide, T., Kubota, T., Fujiwara, T., Hamasaki, N., Takeshita, A., Sunagawa, K., Tsutsui, H.
  • 雑誌名: Circulation 112 ページ: 683-90
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Protein S and protein C gene mutations in Japanese deep vein thrombosis patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita, S., Iida, H., Inoue, S., Watanabe, K., Kurihara, M., Wada, Y., Tsuda, H., Kang, D., Hamasaki, N.
  • 雑誌名: Clin Biochem 38 ページ: 908-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic enhancement of TRAIL-and tumor necrosis factor alpha-induced cell death by a phenoxazine derivative (2005)
  • 著者名/発表者名: Hara, K.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 4 ページ: 1121-1127
• [雑誌論文] PDIP38 associates with proteins constituting mitoehondrial DNA nucleoid (2005)
  • 著者名/発表者名: Cheng, X.
  • 雑誌名: J Biochem 138 ページ: 673-678
• [雑誌論文] Alterations of Mitochondrial DNA in Common Diseases and Disease States : Aging, Neurodegeneration, Heart Failure, Diabetes and Cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Kang, D.
  • 雑誌名: Curr.Med.Chem. 12 ページ: 429-441