研究課題
基盤研究(B)
「アミロイドーシス」は蛋白質の正常構造から線維(病理的)構造への変換が最も重要なステップである『蛋白質構造異常病』である。本研究では新たなモデルマウスの開発と伝播/感染仮説の検証を行いアミロイドーシスの発症機構の解明と治療、予防法の開発を目指した。解析したアミロイドーシスはAApoAII(マウス老化アミロイドーシス)、AA(反応性アミロイドーシス)、ATTR(家族性アミロイドポリニューロパチ)、AB2M(透析アミロイドーシス)である。4poa2^cを過剰発現するトランスジェニック(Tg)マウス(Apoa2^cTg, Apoa2^<c/c>)を作成し、高いアミロイド線維物質の検出感度を持つ事を示した。チーターではAAアミロイドーシスの集団発症が飼育下での主要な死因であることを明らかにし、糞を介したAAアミロイド線維の伝播・感染の可能性を示した。ATTR患者に特有なVal30Met突然変異を持つTTR遺伝子のTgマウス(TTR^<Met30>Tg, mTtr^<-/->)を用いて、ATTR沈着には伝播現象は顕著ではなく、他種のアミロイド線維(AApoAII)の沈着が、組織でのATTR線維形成を促進する機構を明らかにした。ヒトβ2ミクログロブリン(hβ2M)を高発現するTgマウス(hβ2MTg^<+/+>, mβ2m^<-/->)を作成した。しかし、Aβ2Mアミロイド線維投与によるアミロイド沈着の促進は認められなかった。その他、熱ショック蛋白質(HSPs)のTg及びノックアウト(KO)マウスを用いて、HspsがAApoAIIの沈着を抑制する事を示した。インターロイキン6(IL-6)のKOマウスを用いて、炎症反応のアミロイドーシスの発症への関与を解析した。
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