研究課題
基盤研究(B)
酸性糖であるシアル酸は、糖蛋白や糖脂質の糖鎖末端に位置し、多くの細胞機能への関与が推察されている。とくに、シアル酸は腫瘍マーカーであるシアリルTn(sTn)、シアリルLe^x(sLe^x)やシアリルLe^a(sLe^a)などの癌関連抗原に多く見いだされるなど、癌との深い関連性が指摘されてきた。しかしながら、シアル酸量調節の機構については不明の点が多い。この解明を目的として、シアル酸を脱離するシアリダーゼに着目し、とくに最近同定されたシアリダーゼNeu4の性状解析および癌性変化を調べた。NEU4は、これまで解析されてきた他の3種のシアリダーゼ(Neu1,Neu2,Neu3)とは細胞内局在や基質特異性が大きく異なっていた。この新規シアリダーゼNeu4には長さの異なるisoformが存在しており、long formの細胞内局在はミトコンドリアであることが示された。また、Neu4は他のシアリダーゼには見られなかったムチン糖鎖に働くという性質を有し、ムチン糖鎖に有効的に働くユニークなシアリダーゼであることが明らかとなった。また、sLe・やsLe^aなどの癌関連抗原糖鎖についても他のシアリダーゼと比べて明らかに水解しやすいことがわかった。これらの糖鎖抗原が多く検出されるヒト大腸がん組織では非がん部粘膜と比較して有意にそのmRNAレベルが低下していた。しかも大腸粘膜は、比較的Neu4に富み、粘膜の維持に関わっている可能性が示唆された。大腸癌細胞にNeu4を過剰発現すると、アポトーシスの促進、浸潤、運動性、接着性が低下することが明らかになった。今後さらに、がんにおけるNeu4異常の意義を検索し、分子レベルの解析を進め、これらの癌関連抗原が蓄積する癌の病態解明を目指す。
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