研究課題
基盤研究(B)
MAPキナーゼはその活性化ループのスレオニンとチロシンのリン酸化によって活性化される。スレオニンとチロシン両者を脱リン酸化してその活性を制御するのがDual specificity phosphatase(DUP)である。我々はToll-like receptor(TLR)シグナルで誘導される新規のDUP16をクローニングした。このDUPは特異的にJNKの脱リン酸化をおこすことがわかった。成熟T細胞にのみに発現するlck-distalpromoterでDUPI6とそのシステインをセリン置き換えたdominant negative(DN)DUP16を発現したトランスジェニック(Tg}マウスを作製した。TgマウスのナイーブT細胞を用いて抗CD3抗体/抗CD28抗体で刺激しIFN-γ、IL-4、IL-2の産生を調べたところ、DUP16-TgマウスでIL-2,IL-4産生の低下が、dominant negative Tgマウスで増強が認められたが、IFN-γ産生は差を認めなかった。Listeriaと卵白アルブミン(OVA)に対するTh1/Th2応答を検討した。ListeriaおよびBCGを感染させて、臓器内菌数を調べたところ、DUP16-Tgマウスで菌数の低下、dominant negative DUP16-Tgマウスで菌数の増加を認めた。さらにListeriaまたはBCG特異的抗原で刺激した細胞内サイトカインによってTh1機能分化を調べたところ、DUP16-TgマウスでTh1細胞数の増加、dominant negative DUP16-TgマウスでTh1細胞数の低下を認めた。これらの結果よりT細胞に発現されるDUP16はTh1細胞の産生・維持にはネガティブに働くと考えられる。T細胞に発現されるDUP16は早期のTh2細胞応答を制御することによってTh1応答を増強すると考えられる。
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