| 研究課題/領域番号 |
17390159
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
応用薬理学
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| 研究機関 | 福岡大学 |
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研究代表者 |
片岡 泰文 福岡大学, 薬学部, 教授 (70136513)
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| 研究分担者 |
斉藤 喬雄 (斎藤 喬雄) 福岡大学, 医学部, 教授 (10125552)
兼岡 秀俊 福岡大学, 医学部, 教授 (20161169)
山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 准教授 (90341453)
首藤 英樹 福岡大学, 薬学部, 准教授 (60412574)
丹羽 正美 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20136641)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
15,760千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 960千円)
2007年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2006年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2005年度: 8,400千円 (直接経費: 8,400千円)
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| キーワード | 関節リウマチ / 免疫抑制薬 / 血液脳関門 / ペリサイト / ミクログリア / 中枢性有害作用 / 炎症 / アストロサイト / 脳ペリサイト / TGF-β / 後期糖化反応生成物 / 中枢毒性 |
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| 研究概要 |
免疫抑制薬、cyclosporine A(CsA)およびtaclolimus(TCL)は移植医療のみならず、現在では、関節リウマチ(RA)等の自己免疫疾患に試用・応用されている。これら薬物の治療上の問題点として腎、肝や中枢性有害作用の発現がある。これまでに我々は、中枢毒性発現の初期過程としてCsA/TCLがTGF-β産生を低下させ血液脳関門(BBB)機能を破綻させることを実験的に明らかにした。一方、RAの病態には、炎症性サイトカインやS-100/calgranulins-RAGE(後期糖化反応生成物(AGE)受容体)系が関与する。そこで、本研究ではこれら3つの生理活性物質に焦点を当て、RAのCsA/TCL療法による中枢、腎毒性発現の分子機構を追求することを計画した。本研究成果は以下のとおりである。
(1)脳血管内皮細胞、アストロサイト及びペリサイトから成る新規のin vitro BBBモデルを構築し、3種細胞間のクロストークがBBB機能の発現・維持に必須であることを明らかにした。また、ペリサイト産生TGF-βが密着結合の強化機構を担うことを明らかにした。
(2)In vitro BBBモデルにおいてAGEはRAGEを介し、密着結合能の低下およびP-gp機能低下作用を示すことが判った。
(3)In vitro BBBモデルにLPSを負荷すると密着結合能が低下した。またLPS投与により誘発した炎症モデルマウスにおいてペリサイトの形態異常に伴い、密着結合能の低下およびミクログリアの活性化が観察された。
(4)脳血管内皮細胞/ミクログリア共培養系において、ミクログリアの活性化により密着結合能が低下した。
以上、3種のBBB構成細胞で構築した新規in vitro BBBモデルは、薬物脳移行性評価に有用であることが判った。AGEはBBB機能低下作用を有し、炎症病態はCsA/TCLの中枢性有害作用の危険因子である可能性が示唆された。RAを含む炎症病態ではBBB機能が脆弱化し、CsA/TCLの中枢毒性が易発症となる危険性が高いと考えられる。
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