| 研究課題/領域番号 |
17390214
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 山形大学 |
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研究代表者 |
河田 純男 山形大学, 医学部, 教授 (90183285)
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| 研究分担者 |
斉藤 貴史 (齋藤 貴史) 山形大学, 医学部, 助教授 (80250918)
斉藤 孝治 山形大学, 医学部, 講師 (90250919)
菅原 一彦 山形大学, 医学部, 助手 (70333953)
伊藤 純一 山形大学, 医学部, 助手 (90344788)
富樫 整 (冨樫 整) 山形大学, 医学部, 助教授 (60192209)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
14,900千円 (直接経費: 14,900千円)
2006年度: 7,100千円 (直接経費: 7,100千円)
2005年度: 7,800千円 (直接経費: 7,800千円)
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| キーワード | 重症肝不全 / TPO / SCF / 自家骨髄移植 / 骨髄細胞 / FGF2 / 幹細胞 / 再生医療 / 肝幹細胞 / 肝不全 / 肝再生 / 造血幹細胞増殖因子 / 劇症肝炎 / musashi-1 |
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| 研究概要 |
劇症肝炎や進行した肝硬変に伴う急性および慢性肝不全は予後が極めて悪い。重症肝不全を克服するためには、再生医療を応用した抜本的な治療法を確立する必要がある。われわれは骨髄細胞を移植することにより、肝細胞の再生を誘導することにより、重症肝障害を治療することを目指している。
平成17年度においては、急性肝炎および劇症肝炎患者における血中SCF(stem cell factor)およびTPO(thrombopoetin)濃度の変動を検討した。その結果、急性肝炎では健常対照に比較して増加していたが、劇症肝炎ではSCFおよびTPOは有意に低下していた。特記すべきは、生存例と死亡例を比較した場合、死亡例で有意に減少していることが明らかになった。このことは、死亡例ではSCFやTPOの分泌が十分に起こらず、そのために肝再生が不十分であることが推測された。
従来から骨髄間葉系幹細胞を用いて、培養系で肝細胞の形質を発現させるべく検討を加えてきた。18年度は、ラット肝障害モデル(2-acetylaminofluorene,2-AAF,投与モデル、および四塩化炭素障害モデル)の脾臓に、あるいは肝へ直接に骨髄細胞を移植し、移植綱胞が肝においてアルブミンなどの肝特異的な蛋白の発現を惹起するかどうかを検討した(Okumoto K, Saito T, Kawata S, et al.JGastroenterol 2006; 41: 62-69)。なお、この骨髄細胞はgreen fluorescent protein(GFP)トランスジェニック・マウス由来であり、マーカーとしてGFPを発現している。移植した骨髄細胞は四塩化炭素投与ラットの肝に存在することが確認されたが、2-AAF投与ラットでは観察されなかった。骨髄細胞の肝への出現は脾臓への接種よりも肝に直接接種するほうが効率的であった。さらに、両モデルにおける肝HGFおよびFGF mRNA発現を検討すると、四塩化炭素障害モデルでより発現が亢進していた。
さらに、骨髄細胞と肝幹細胞株(HSL株)を共培養すると、互いに分化・増殖を促進することを見出した。とくに、骨髄細胞から分泌されて、肝幹細胞株を肝細胞に向けて分化させる液性因子を同定するために、DNA microarrayを用いて発現遺伝子を網羅的に解析した。その結果、発現が2倍以上である遺伝子群の中からFGF2に着目し、肝幹細胞株にFGF2を添加すると、肝幹細胞株の増殖は促進しないが、その分化を促進することが明らかになった。また、肝幹細胞株はFGF2受容体を発現することを確認できた(submitted)。今後は肝幹細胞株から分泌され、骨髄細胞の分化・増殖を促進する因子の検索を行い、移植骨髄と肝細胞系と相互作用を明らかにすることにより、自家骨髄移植を効率的に実施できる方法の樹立を目指す。
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