| 研究課題/領域番号 |
17390221
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器内科学
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
豊田 実 札幌医科大学, 医学部, 講師 (70270676)
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| 研究分担者 |
鈴木 拓 札幌医科大学, 医学部, 助手 (20381254)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
14,500千円 (直接経費: 14,500千円)
2006年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円)
2005年度: 7,500千円 (直接経費: 7,500千円)
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| キーワード | エピジェネティクス / メチレーション / ヒストン / 分子標的治療 / ユビキチン / DNAメチル化 / クロマチン / メチル化 |
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| 研究概要 |
消化器癌の発生と進展において、様々な生体分子の修飾異常が関与する。中でも、遺伝子のエピジェネティックな異常は遺伝子サイレンシングに関与する。特にアポトーシス関連遺伝子の異常メチル化による不活化は、腫瘍細胞のアポトーシス抵抗性、抗癌剤の低感受性に重要な役割を果たす可能性がある。腫瘍細胞におけるアポトーシスは、DNA損傷や酸化ストレスなど様々なストレスにより誘導される。本研究では、これまで報告がほとんどない、低酸素誘導性アポトーシスに関連する遺伝子群の異常メチル化と発現抑制について検討し、,BH3 Onlyファミリー遺伝子の一つ、BNIP3が大腸癌、胃癌および膵癌において、異常メチル化により不活化されていることを明らかにした。BNIP3が発現していない腫瘍細胞においても、異常メチル化を解除することにより、低酸素誘導性のBNIP3発現が回復しアポトーシスを誘導出来た。われわれはこれまで、一部の大腸癌において、ゲノムワイドなメチル化の異常、CpGアイランドメチル化フェノタイプを示すことを明らかにした。本研究では、胃癌におけるCpGアイランドメチル化フェノタイプにと関連する臨床病理学的因子の検討を行い、Epstein-Barrウイルス関連胃癌においてゲノムワイドなメチル化の異常が起きていることを明かにした。さらに、細胞周期調節遺伝子、特に分裂期チェックポイントに関連する遺伝子のDNAメチル化解析し、CHHR遺伝子の異常メチル化が、微小管阻害剤感受性の予測に有用であることを明らかにした。また、CHFRをRNA干渉法でノックダウンすることにより、微小管阻害によりおこる、分裂期チェックポイントを解除し、腫瘍細胞の微小管阻害にたいする感受性を増強することが可能であった。CHFRの機能を阻害する薬剤は微小管阻害の抗腫瘍作用を増強すると考えられ、分裂期チェックポイント遺伝子の異常が、分子標的として有用である可能性が示唆された。
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