家族性パーキンソン病の原因遺伝子の機能解明と新規原因遺伝子の同定に向けて

• 研究課題/領域番号: 17390256
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• 研究分担者: 佐藤 健一 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00276461) ; 久保 紳一郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20327795) ; 平澤 基之 順天堂大学, 医学部, 准教授 (90338393) ; 町田 裕 順天堂大学, 医学部, 助手 (90317470) ; 水野 美邦 順天堂大学, 医学部, 教授 (30049043)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2006年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円); 2005年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
• キーワード: パーキンソン病 / 遺伝性パーキンソン病 / ユビキチン・プロテアソーム系 / 24-kDaサブユニット / ミトコンドリア機能低下 / PINK1 / DJ-1 / ノックアウトマウス / 24-Daサブユニット / 家族性パーキンソン病 / パーキン / alpha-synuclein / duplication / アグリゾーム / 14-3-3η / ドパミンキノン体 / LRRK2

研究概要

遺伝性パーキンソン病に関しては現在まで、SNCA, Parkin, UCHL-1,PINK1,DJ-1,LRRK2の6種類の遺伝子が同定されている。更に2006年にはPark9の原因遺伝子ATP13A2が同定された。この中で我々は日本人を主体とした約1000人のパーキンソン病患者のサンプルについて遺伝形式を優性遺伝性、劣性遺伝性、孤発型に分類して既知の原因遺伝子のスクリーニングを行った。その結果、25%はparkinが要請であり、2-3%はPINK1が陽性を示した。陰性のうち劣性遺伝形式がはつきりしている8家系について連鎖解析を行った。遺伝子座は一箇所に絞られ現在候補遺伝子変異の有無を検討している。そのうちdonor site近傍に点変異を見出している。この変異については現在のところ一般的な遺伝子多型の可能性は低い。更に機能的解析を加えている。パーキンの機能解析についてはノックアウトマウスの行動学的、生化学的解析を加えた。ノックアウトマウスでは、ドパミンの遊離低下が観察された。ポストシナプスでは、D1,D2の結合ポテンシャルが上昇していた。この所見はPark2の患者では、levodopa治療後早期にジスキネジアが出現することと一致していた。一方、組織化学的検討では、表現型は存在せず、ドパミン神経の脱落も観察されなかった。Parkin変異を持つ患者では電子伝達系複合体1の酵素活性低下が観察されるため、ミトコンドリア機能低下のあるマウスとの掛け合わせを考え、24-kDaサブユニットが欠損したマウスを作製し、24-kDaサブユニット遺伝子とparkinノックアウトマウスとのダブルノックアウトマウスを作製準備に入った。他の遺伝子スクリーニングでは、Park8のLRRK2も変異もわが国に存在することが判明した。そして機能的には脂質ラフトに分布することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein Neurotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Yamasaki N, Hagiwara A, Tanigaki A, Kitano A, Hikawa R, Tomimoto H, Noda M, Takanashi M, Mori H, Hattori N, Miyakawa T, Kinoshita M.
  • 雑誌名: Neuron 53 ページ: 519-533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Screening for Lrrk2 G2019S and clinical comparison of Tunisian and North American Caucasian Parkinson's disease families. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishihara L, Gibson RA, Warren L, Amouri R, Lyons K, Wielinski C, Hunter C, Swartz JE, Elango R, Akkari PA, Leppert D, Surh L, Reeves KH, Thomas S, Ragone L, Hattori N, Pahwa R, Jankovic J, Nance M, Freeman A, Gouider-Khouja N, Kefi M, Zouari M, Ben Sassi S, Ben Yahmed S, El Euch-Fayeche G, Middleton L, Burn DJ, Watts RL, Hentati F
  • 雑誌名: Mov Disord 22 ページ: 55-61
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] LRRK2 G2385R variant is a risk factor for Parkinson disease in Asian population (2007)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Li Y, Tomiyama H, Yoshino H, Imamichi Y, Yamamoto M, Murata M, Toda T, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: Neuroreport 18 ページ: 273-275
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Neuropsychiatric and cognitive features in autosomal-recessive early parkinsonism due to PINK1 mutations (2007)
  • 著者名/発表者名: Ephraty L, Porat O, Israeli D, Cohen OS, Tunkel O, Yael S, Hatano Y, Hattori N, Hassin-Baer S
  • 雑誌名: Mov Disord 22 ページ: 566-569
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dopaminergic neuronal dysfunction associated with parkinsonism in both a Gaucher disease patient and a carrier (2007)
  • 著者名/発表者名: Kono S, Shirakawa K, Ouchi Y, Sakamoto M, Ida H, Sugiura T, Tomiyama H, Suzuki H, Takahashi Y, Miyajima H, Hattori N, Mizuno Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 252 ページ: 181-184
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Leucine-rich repeat kinase 2 associates with lipid rafts (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Kubo SI, Imai S, Maeda M, Ishikawa K, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 16 ページ: 678-690
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Parkinson's disease : a hint to elucidate the mechanisms of nigral degeneration. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ihara M, Yamasaki N, Hagiwara A, Tanigaki A, Kitano A, Hikawa R, Tomimoto H, Noda M, Takanashi M, Mori H, Hattori N, Miyakawa T, Kinoshita M, Familial
  • 雑誌名: Neuron 53 ページ: 519-533
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Screening for Lrrk2 G2019S and clinical comparison of Tunisian and North American Caucasian Parkinson's disease families (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishihara L, Gibson RA, Warren L, Amouri R, Lyons K, Wielinski C, Hunter C, Swartz JE, Elango R, Akkari PA, Leppert D, Surh L, Reeves KH, Thomas S, Ragone L, Hattori N, Pahwa R, Jankovic J, Nance M, Freeman A, Gouider-Khouja N, Kefi M, Zouari M, Ben Sassi S, Ben Yahmed S, El Euch-Fayeche G, Middleton L, Burn DJ, Watts RL, Hentati F
  • 雑誌名: Mov Disord 22 ページ: 55-61
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decline of striatal dopamine release in parkin-deficient mice shown by ex vivo autoradiography (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Chiba T, Nishiyama S, Kakiuchi T, Tsukada H, Hatano T, Fukuda T, Yasoshima Y, Kai N, Kobayashi K, Mizuno Y, Tanaka K, Hattori N
  • 雑誌名: J Neurosci Res 84 ページ: 1350-1357
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prognosis of Parkinson's disease : time to stage III, IV, V, and to motor fluctuations (2007)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Hatano T, Yamashiro K, Kagohashi M, Nishioka K, Izawa N, Mochizuki H, Hattori N, Mori H, Mizuno Y
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 1384-1395
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dopaminergic neuronal dysfunction associated with parkinsonism in both a Gaucher disease patient and a carrier (2007)
  • 著者名/発表者名: Kono S, Shirakawa K, Ouchi Y, Sakamoto M, Ida H, Sugiura T, Tomiyama H, Suzuki H, Takahashi Y, Miyajima H, Hattori N, Mizuno Y
  • 雑誌名: J Neurol Sci 252 ページ: 181-184
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Screening for Lrrk2 G2019S and clinical comparison of Tunisian and North American Caucasian Parkinson's disease families. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishihara L, Gibson RA, Warren L, Amouri R, Lyons K, Wielinski C, Hunter C, Swartz JE, Elango R, Akkari PA, Leppert D, Surh L, Reeves KH, Thomas S, Ragone L, Hattori N, Pahwa R, Jankovic J, Nance M, Freeman A, Gouider-Khouja N, Kefi M, Zouari M, Ben Sassi S, Ben Yahmed S, El Euch-Fayeche G, Middleton L, Burn DJ, Watts RL, Hentati F.
  • 雑誌名: Mov Disord 22 ページ: 55-61
• [雑誌論文] Neuropsychiatric and cognitive features in autosomal-recessive early parkinsonism due to PINK1 mutations (2007)
  • 著者名/発表者名: Ephraty L, Porat O, Israeli D, Cohen OS, Tunkel O, Yael S, Hatano Y, Hattori N, Hassin-Baer S
  • 雑誌名: Mov Disord Jan 26 (Epub ahead of print)
• [雑誌論文] Neuropsychiatric and cognitive features in autosomal-recessive early parkinsonism due to PINK1 mutations (2007)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Kubo SI, Imai S, Maeda M, Ishikawa K, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: Hum Mol Genet Mar 6 (epub ahead of print)
• [雑誌論文] Prognosis of Parkinson's disease : time to stage III, IV, V, and to motor fluctuations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Hatano T, Yamashiro K, Kagohashi M, Nishioka K, Izawa N, Mochizuki H, Hattori N, Mori H, Mizuno Y
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 1384-1395
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decline of striatal dopamine release in parkin-deficient mice shown by ex vivo autoradiography (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Chiba T, Nishiyama S, Kakiuchi T, Tsukada H, Hatano T, Fukuda T, YasoshimaY, Kai N, Kobayashi K, Mizuno Y, Tanaka K, Hattori N
  • 雑誌名: J Neurosci Res 84 ページ: 1350-1357
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nuclear localization of the 20S proteasome subunit in Parkinson's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Kitami T, Mori H, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: Neurosci Lett 406 ページ: 43-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Recessive Parkinson's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Hattori N, Mizuno Y
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 885-893
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bispecific antibodies against modified protein and DNA with oxidized lipids (2006)
  • 著者名/発表者名: Akagawa M, Ito S, Toyoda K, Ishii Y, Tatsuda E, Shibata T, Kawai Y, Ishino K, Kishi Y, Adachi T, Tsubata T, Takasaki Y, Hattori N, Matsuda T, Uchida K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 103 ページ: 6160-6165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of mutations in LRRK2 exon 41 in Parkinson's disease patients from 18 countries (2006)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama H, Li Y, Funayama M, Hasegawa K, Yoshino H, Kubo S, Sato K, Hattori T, Lu C-S, Inzelberg R, Djaldetti R, Melamed E, Amouri R, Gouider-Khouja N, Hentati F, Hatano Y, Wang M, Imamichi Y, Mizoguchi K, Miyajima H, Obata F, Toda T, Farrer MJ, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: Mov Disord 21 ページ: 1102-1108
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 14-3-3 eta is a novel regulator of parkin ubiquitin-ligase (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Chiba T, Sakata E, Kato K, Mizuno Y, Hattori N, Tanaka K
  • 雑誌名: EMBO J 25 ページ: 211-221
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Diverse effects of pathogenic mutations of Parkin that catalyzes multiple monoubiquitylation in vitro (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda N, Kitami T, Suzuki T, Mizuno Y, Hattori N, Tanaka K
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 3204-3209
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical heterogeneity of alpha-synuclein gene duplication in Parkinson's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Hayashi S, Farrer MJ, Singleton AB, Yoshino H, Imai H, Kitami T, Sato K, Kuroda R, Tomiyama H, Mizoguchi K, Murata M, Toda T, Imoto I, Inazawa J, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: Ann Neurol 59 ページ: 298-309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Dominant-negative effect of mutant valosin-containing protein in aggresome formation (2006)
  • 著者名/発表者名: Kitami MI, Kitami T, Nagahama M, Tagaya M, Hori S, Kakizuka A, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: FEBS Lett 580 ページ: 474-478
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Positive immunoreactivity for vesicular monoamine transporter 2 in Lewy bodies and Lewy neurites in substantia nigra (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Fukae J, Mori H, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: Neurosci Lett 396 ページ: 187-191
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Multiple candidate gene analysis identifies alpha-synuclein as a susceptibility gene for sporadic Parkinson's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizuta I, Satake W, Nakabayashi Y, Ito C, Suzuki S, Momose Y, Nagai Y, Oka A, Inoko H, Fukae J, Saito Y, Sawabe M, Murayama S, Yamamoto M, Hattori N, Murata M, Toda T
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 15 ページ: 1151-1158
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical features of Parkinson's patients with and without LRRK2 mutations (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishihara L, Gibson RA, Warren L, Amouri R, Lyons K, Wielinski C, Hunter C, Swartz JE, Elango R, Akkari A, Leppert D, Surh L, Reeves KH, Thomas S, Ragone L, Hattori N, Pahwa R, Jankovic J, Nance M, Freeman A, Gouider-Khouja N, Kefi M, Bouar M, Sassi SB, Yahmed SB, Euch-Fayeche EG, Middleton L, Burn DJ, Watts RL, I Hentati F
  • 雑誌名: Arch Neurol 63 ページ: 1250-1254
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Collaborative analysis of alpha-synuclein gene promoter variability and Parkinson disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Maraganore DM, de Andrade M, Elbaz A, Farrer MJ, Ioannidis JP, Kruger R, Rocca WA, Schneider NK, Lesnick TG, Lincoln SJ, Hulihan MM, Aasly JO, Ashizawa T, Chartier-Harlin MC, Checkoway H, Ferrarese C, Hadjigeorgiou G, Hattori N, Kawakami H, Lambert JC, Lynch T, Mellick GD, Papapetropoulos S, Parsian A, Quattrone A, Riess O, Tan EK, Van Broeckhoven C
  • 雑誌名: JAMA 296 ページ: 661-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Recessive Parkinson's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Hattori N, Mizuno Y
  • 雑誌名: Mov Disord. 21 ページ: 885-893
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Positive immunoreactivity for vesicular monoamine transporter 2 in Lewy bodies and Lewy neurites in substantia nigra (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Fukae J, Mori H, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: FEBS Lett 580 ページ: 187-191
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical features of Parkinson's patients with and without LRRK2 mutations (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishihara L, Gibson RA, Warren L, Amouri R, Lyons K, Wielinski C, Hunter C, Swartz JE, Elango R, Akkari A, Leppert D, Surh L, Reeves KH, Thomas S, Ragone L, Hattori N, Pahwa R, Jankovic J, Nance M, Freeman A, Gouider-Khouja N, Kefi M, Bouar M, Sassi SB, Yahmed SB, Euch-Fayeche EG, Middleton L, Burn DJ, Watts RL, 1 Hentati F
  • 雑誌名: Arch Neurol 63 ページ: 1250-1254
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Van Broeckhoven C, Collaborative analysis of alnha-synuclein gene promoter variability and Parkinson disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Maraganore DM, de Andrade M, Elbaz A, Farrer MJ, Ioannidis JP, Kruger R, Rocca WA, Schneider NK, Lesnick TG, Lincoln SJ, Hulihan MM, Aasly JO, Ashizawa T, Chartier-Harlin MC, Checkoway H, Ferrarese C, Hadjigeorgiou G Hattori N, Kawakami H, Lambert JC, Lynch T, Mellick GD, Papapetropoulos S, Parsian A, Quattrone A, Riess O, Tan EK
  • 雑誌名: JAMA 296 ページ: 661-670
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hassin-Baer S of alpha-synuclein gene duplication in Parkinson's disease, Neuropsychiatric and cognitive features in autosomal-recessive early parkinsonism due to PINK1 mutations (2006)
  • 著者名/発表者名: Ephraty L, Porat 0, Israeli D, Cohen OS, Tunkel 0, Yael S, Hatano Y, Hattori N
  • 雑誌名: Mov Disord 59 ページ: 298-309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decline of striatal dopamine release in parkin-deficient mice shown by ex vivo autoradiography (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato S, Chiba T, Nishiyama S, Kakiuchi T, Tsukaba H, Hatano T, Fukuda T, Yasoshima Y, Kai N, Kobayashi K, Mizuno Y, Tanaka K, Hattori N
  • 雑誌名: J Neurosci Res 84 ページ: 1350-1357
• [雑誌論文] Nuclear localization of the 20S proteasome subunit in Parkinson's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Kitami T, Mori H, Mizuno Y, Hattori N
  • 雑誌名: Neurosci Lett 406 : 43-48, 2006 406 ページ: 43-48
• [雑誌論文] Collaborative analysis of alpha-synuclein gene promoter variability and Parkinson disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Maraganore DM, de Andrade M, Elbaz A, Farrer MJ, Ioannidis JP, Kruger R, Rocca WA, Schneider NK, Lesnick TG, Lincoin SJ, Hulihan MM, Aasly JO, Ashizawa T, Chartier-Harlin MC, Checkoway H, Ferrarese C, Hadjigeorgiou G, Hattori N, Kawakami H, Lambert JC, Lynch T, Mellick GD, Papapetropoulos S, Parsian A, Quattrone A, Riess O, Tann EK, Van Broeckhoven C
  • 雑誌名: JAMA 296 ページ: 661-670
• [雑誌論文] Association of DJ-1 and parkin mediated by pathogenic DJ-1 mutations and oxidative stress. (2005)
  • 著者名/発表者名: Moore DJ, Hattori N et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 14 ページ: 71-84
• [雑誌論文] Preserved myocardial [(123)I]metaiodobenzylguanidine uptake in autosomal recessive juvenile parkinsonism : First case report. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Hattori N, et al.
  • 雑誌名: Movement Disorders 20 ページ: 634-636
• [雑誌論文] Dopaminergic dysfunction in unrelated, asymptomatic carriers of a single parkin mutation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inzelberg R, Hattori N, et al.
  • 雑誌名: Neurology 65 ページ: 1843-1843
• [雑誌論文] The LRRK2 I2012T,G2019S, and I2020T mutations are rare in Taiwanese patients with sporadic Parkinson's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lu CS, Hattori N, et al.
  • 雑誌名: Parkinsonism and Related Disorders 11 ページ: 521-522
• [雑誌論文] Preserved cardiac sympathetic nerve accounts for normal cardiac uptake of MIBG in PARK2. (2005)
  • 著者名/発表者名: Orimo S, Hattori N, et al.
  • 雑誌名: Movement Disorders 20 ページ: 1350-1353
• [雑誌論文] Genetic association analyses of PHOX2B and ASCL1 in neuropsychiatric disorders : evidence for association of ASCL1 with Parkinson's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ide M, Hattori N, et al.
  • 雑誌名: Human Genetics 117 ページ: 520-527
• [図書] 脳神経疾患病態の分子生物学 (2005)
  • 著者名/発表者名: 服部 信孝, 柴香保里
  • 総ページ数: 191
  • 出版者: 南山堂