新規インスリン抵抗性改善転写因子とエネルギー代謝因子ネットワークの解析

• 研究課題/領域番号: 17390259
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 大学院人間総合科学研究科, 助教授 (20251241)
• 研究分担者: 高橋 昭光 筑波大学, 大学院人間総合科学研究科, 講師 (70344893) ; 中川 嘉 筑波大学, 大学院人間総合科学研究科, 講師 (80361351) ; 松坂 賢 筑波大学, 大学院人間総合科学研究科, 助手 (70400679)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 15,500千円 (直接経費: 15,500千円); 2006年度: 5,200千円 (直接経費: 5,200千円); 2005年度: 10,300千円 (直接経費: 10,300千円)
• キーワード: インスリン抵抗性 / メタボリックシンドローム / 生活習慣病 / 糖尿病 / 転写因子 / インスリンシグナル / IRS-2 / TFE3

研究概要

我々は、転写調節の視点からインスリンシグナル制御機構解明を試みる目的で、抑制因子SREBP-1cと拮抗してIRS-2を活性化する転写因子を想定し、探索した結果、新規の転写因子TFE3を発見した。本研究では、この新規転写因子のエネルギー代謝における詳細な生理機能を解析を主眼とした。IRS-2の転写活性化を含めたインスリンシグナル活性化の分子機序が解明され、本因子によるインスリン抵抗性改善作用を介した糖尿病や生活習慣病に対する治療的意義の可能性が細胞、個体両面から示唆された。
まずアデノウイルスを用いてTFE3をマウスの肝臓において過剰発現し、遺伝子発現プロファイルをDNAチップを用いて網羅的に検索した。その結果、IRS-2,Akt,HexokinaseII,Insiglなどインスリン作用に関連の深い遺伝子の発現が活性化していることがわかった。それに一致して、インスリンシグナル特にIRS-2/PI3K/Akt経路や、GSK-3βなどが肝臓や培養肝細胞において活性化しグリコーゲン合成が活性化していることが確認された。IRS-2,HKII,Insiglのプロモーター解析の結果、TFE3の直接的な標的遺伝子であることも確認された。特にIRS-2においては、TFE3とFoxo1が相乗的にIRS-2プロモーターを活性化することが確認された。
このような転写調節を介したインスリンシグナルの亢進に伴い、正常マウスのみならずKKマウス、ob/obマウス、ストレプトゾトシン処理マウスなど種々の糖尿病モデルマウスにおいても、血糖が低下した。糖代謝の改善のみならず、タンパク合成も活性化し、脂質合成は、SREBPの切断の阻害を介して抑制されていた。このようにTFE3は生活習慣病、メタボリックシンドロームの包括的な治療効果が期待された。さらにこの新規転写因子のエネルギー代謝における詳細な生理機能を脂肪組織ならびに骨格筋のエネルギー代謝責任臓器におけるTFE3の機能を明らかにすることで、TFE3による生活習慣病の治療への応用を目指し展開中である。

研究成果

• [雑誌論文] Risk imparted by various parameters of smoking in Japanese men with type 2 diabetes on their development of microalbuminuria : Analysis from the Tsukuba Kawai Diabetes Registry. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Shimano H et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Protein Kinase A suppresses SREBP-1c expression via phosphorylation of LXR in the liver. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. Feb 12
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SREBP-1c and TFE3, energy transcription factors that regulate hepatic insulin signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimano H.
  • 雑誌名: J Mol Med. 85(5) ページ: 437-444
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Risk imparted by various parameters of smoking in Japanese men with type 2 diabetes on their development of microalbuminuria : Analysis from the Tsukuba Kawai Diabetes Registry. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Shimano H et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care. (Epub ahead of print)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Risk imparted by various parameters of smoking in Japanese men with type 2 diabetes on their development of microalbuminuria : Analysis from the Tsukuba Kawai Diabetes Registry. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Shimano H et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care 〔Epub ahead of print〕
• [雑誌論文] Protein Kinase A suppressis SREBP-1c expression via phosphorylation of LXR in the liver. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem. Feb 12; 〔Epub ahead of print〕
• [雑誌論文] SREBP-1c and TFE3, energy transcription factors that regulate hepatic insulin signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimano H.
  • 雑誌名: J Mol Med. J Mol Med.〔Epub ahead of print〕
• [雑誌論文] Distinct Effects of Pravastatin, Atorvastatin, and Simvastatin on Insulin Secretion from a beta-cell Line, MIN6 Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 13(6) ページ: 329-335
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Granuphilin is activated by SREBP-1c and involved in impaired insulin secretion in diabetic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4(2) ページ: 143-154
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of a novel member of the carboxylesterase family that hydrolyzes triacylglycerol : a potential role in adipocyte lipolysis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Diabetes 55(7) ページ: 2091-2097
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MafK overexpression in pancreatic beta-cells caused impairment of glucose-stimulated insulin secretion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimohata H, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 346(3) ページ: 671-680
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased cholesterol biosynthesis and hypercholesterolemia in mice overexpressing squalene synthase in the liver. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 47(9) ページ: 1950-1958
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] I SREBP inhibits VEGF expression in human smooth muscle cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Motoyama K, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 342(1) ページ: 354-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinct Effects of Pravastatin, Atorvastatin, and Simvastatin on Insulin Secretion from a beta-cell Line, MIN6 Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Okajima F, Inoue N, Motomura K, Kato T, Takahashi A, Oikawa S, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. D13(6) ページ: 329-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Granuphilin is activated by SREBP-1c and involved in impaired insulin secretion in diabetic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Shimano H, Yamamoto T, Yokoo T, Endo Y, Ishikawa M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Kumadaki S, Yahagi N, Takahashi A, Sone H, Suzuki H, Toyoshima H, Hasty AH, Takahashi S, Gomi H, Izumi T, Yamada N.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4(2) ページ: 143-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a novel member of the carboxylesterase family that hydrolyzes triacylglycerol : a potential role in adipocyte lipolysis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Igarashi M, Nishi M, Tajima M, Sekiya M, Okazaki S, Yahagi N, Ohashi K, Tsukamoto K, Amemiya-Kudo M, Matsuzaka T, Shimano H, Yamada N, Aoki J, Morikawa R, Takanezawa Y, Arai H, Nagai R, Kadowaki T, Osuga J, Ishibashi S.
  • 雑誌名: Diabetes. J55(7) ページ: 2091-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MafK overexpression in pancreatic beta-cells caused impairment of glucose-stimulated insulin secretion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimohata H, Yoh K, Morito N, Shimano H, Kudo T, Takahashi S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 346(3) ページ: 671-80
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased cholesterol biosynthesis and hypercholesterolemia in mice overexpressing squalene synthase in the liver. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Tazoe F, Okazaki S, Isoo N, Tsukamoto K, Sekiya M, Yahagi N, Iizuka Y, Ohashi K, Kitamine T, Tozawa R, Inaba T, Yagyu H, Okazaki M, Shimano H, Shibata N, Arai H, Nagai RZ, Kadowaki T, Osuga J, Ishibashi S.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 47(9) ページ: 1950-8
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SREBP inhibits VEGF expression in human smooth muscle cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Motoyama K, Fukumoto S, Koyama H, Emoto M, Shimano H, Maemura K, Nishizawa Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 31;342(1) ページ: 354-60
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Distinct Effects of Pravastatin, Atorvastatin, and Simvastatin on Insulin Secretion fron a beta-cell Line, MIN6 Cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Shimano H. et al.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 13(6) ページ: 329-35
• [雑誌論文] Granuphilin is activated by SREBP-1c and involved in inpaired insulin secretion in diabetic mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Shimano H, et al.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4(2) ページ: 143-54
• [雑誌論文] TFE3 transcriptionally activates hepatic IRS-2, participates in insulin-signaling and, ameliorates diabetes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y et al.
  • 雑誌名: Nature Med 12(1) ページ: 107-113
• [雑誌論文] Lipid Synthetic Transcription Factor SREBP-1a Activates p21WAF1/CIP1, a Universal Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue N et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 25(20) ページ: 8938-8947
• [雑誌論文] SREBPs activate insulin gene promoter directly and indirectly through synergy with BETA2/E47. (2005)
  • 著者名/発表者名: Amemiya-Kudo M et al.
  • 雑誌名: SREBPs activate insulin gene promoter directly and indirectly through synergy with BETA2/E47. 280(41) ページ: 34577-34589
• [雑誌論文] High mobility group protein-B1 interacts with sterol regulatory element-binding proteins to enhance their DNA binding. (2005)
  • 著者名/発表者名: Najima Y et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280(30) ページ: 27523-27532
• [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing SREBP-1a under the control of the PEPCK promoter exhibit insulin resistance, but not diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A et al.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 12(2) ページ: 77-84
• [雑誌論文] Co-ordinate activation of lipogenic enzymes in hepatocellular carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yahagi N et al.
  • 雑誌名: Eur J Cancer 41(9) ページ: 1316-1322
• [雑誌論文] Protein Kinase A suppresses SREBP-1c expression via phosphorylation of LXR in the liver. (2000)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Shimano H, Inoue N, Nakagawa Y, Matsuzaka T, Takahashi A, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Toyoshima H, Yamada N.
  • 雑誌名: J Biol Chem. (Epub ahead of print)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 今日の治療指針 (2006)
  • 著者名/発表者名: 2型糖尿病
  • 出版者: 医学書院
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 脂肪毒性の改善剤 (2006)
  • 発明者名: 島野 仁, 加藤豊範
  • 権利者名: 持田製薬
  • 出願年月日: 2006-01-04
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より