グレリンによる膵内分泌細胞の再生とインスリン産生増強の分子機能の解明

• 研究課題/領域番号: 17390269
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 赤水 尚史 京都大学, 医学研究科, 助教授 (20231813)
• 研究分担者: 岩倉 浩 京都大学, 医学研究科, 助手 (20378615) ; 有安 宏之 京都大学, 医学研究科, 助手 (50378650) ; 五十子 大雅 京都大学, 医学研究科, 研究員 (40402870) ; 寒川 賢治 国立循環器病センター, 研究所, 副所長 (00112417)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2006年度: 7,000千円 (直接経費: 7,000千円); 2005年度: 8,300千円 (直接経費: 8,300千円)
• キーワード: グレリン / 糖尿病 / 肝臓β細胞 / インスリン / 膵臓β細胞

研究概要

平成17年度は、新生児糖尿病モデルラットにおいて、グレリン(G)の膵臓β細胞増殖やインスリン産生に対する増加作用、およびそれらの作用による糖尿病発症阻止、の可能性が強く示唆された。そこで本年度は、同モデルに対するデスアシルグレリンの投与や他の糖尿病モデルに対するグレリン投与を行い、その影響を検討した。新生児ラット糖尿病モデルラットへのデスアシルグレリンの投与でもグレリンと同様に高血糖抑制傾向を認めた。ただし、インスリン、pdx-1、PHH3の発現には変化がなかった。ヒトデスアシルグレリンも、新生児期の投与で成熟期の高血糖を抑制する傾向を示したが、膵臓のインスリン含量には影響しなかった。STZ投与成獣ラットモデルでは、グレリンをSTZ投与一週間前またはSTZ投与直後から一週間投与して糖尿病病態への影響を検討した。後投与では血糖改善効果は認められなかったが、グレリンのSTZ前投与において血糖の改善傾向を認めた。また、前投与においてインスリン産生やPdx-1遺伝子発現増強傾向も認めた。さらに、膵臓部分切除ラットや胎児ラット膵の培養系を用いて、グレリンのβ細胞に対する分化、増殖またはアポトーシスに対する作用を検討し、前者モデルでグレリン投与による血中インスリン値、膵におけるinsulinおよびPDX-1遺伝子発現、膵β細胞面積の増加を認めた。非肥満II型糖尿病モデル動物であるSDT (Spontaneously Diabetic Torii)ラットでも、より早期からグレリン投与を開始した群において、グレリン投与による高血糖抑制の可能性が示唆されている。さらに、自己免疫性機序によって糖尿病が発症するI型糖尿病モデルであるNOD(Non-obese diabetic)マウスを用いた検討を継続している。

研究成果

• [雑誌論文] Emerging results of anti-catabolic therapy with ghrelin (2007)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T
  • 雑誌名: Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care 10・3 ページ: 278-283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Emerging results of anti-catabolic therapy with ghrelin. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T, Kangawa K.
  • 雑誌名: Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. 10(3) ページ: 278-283
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Translational Research on the Clinical Applications of Ghrelin (2006)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T
  • 雑誌名: Endocrine Journal 53・5 ページ: 585-591
  • NAID: 10020612952
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ghrelin prevents development of diabetes at adult age in streptozotocin-treated newborn rats (2006)
  • 著者名/発表者名: Irako T
  • 雑誌名: Diabetologia 49・6 ページ: 1264-1273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Plasma ghrelin levels in healthy elderly volunteers : the levels of acylated ghrelin in elderly females correlate positively with serum IGF-1 levels and bowel movement frequency and negatively with systolic blood pressure (2006)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T
  • 雑誌名: J Endoclinol 188・2 ページ: 333-344
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Analysis of rat insulin II promoter-ghrelin transgenic mice and rat glucagons promoter-ghrelin transgenic mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Iwakura H
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280・15 ページ: 15247-15256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Translational Research on the Clinical Applications of Ghrelin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T, Kangawa K.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 53 (5) ページ: 585-591
  • NAID: 10020612952
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ghrelin prevents development of diabetes at adult age in streptozotocin- treated newborn rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Irako T, Akamizu T, Hosoda H, Iwakura H, Ariyasu H, Tojo K, Tajima N, Kangawa K.
  • 雑誌名: Diabetologia. 49 (6) ページ: 1264-1273
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma ghrelin levels in healthy elderly volunteers : the levels of acylated ghrelin in elderly females correlate positively with serum IGF-1 levels and bowel movement frequency and negatively with systolic blood pressure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T, Murayama T, Teramukai S, Miura K, Bando I, Irako T, Iwakura H, Ariyasu H, Hosoda H, Tada H, Matsuyama A, Kojima S, Wada T, Wakatsuki Y, Matsubayashi K, Kawakita T, Shimizu A, Fukushima M Yokode M, Kangawa K.
  • 雑誌名: J Endoclinol. 188 (2) ページ: 333-344
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma ghrelin levels in healthy elderly volunteers : the levels of acylated ghrelin in elderly females correlate positively with serum IGF-1 levels and bowel movement frequency and negatively with systolic blood pressure (2006)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T
  • 雑誌名: J Endoclinol. 188・2 ページ: 333-344
• [雑誌論文] Plasma acylated ghrelin levels correlate with subjective symptoms of functional dyspepsia in female patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinomiya T
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 40・6 ページ: 648-653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Multiple major alleles of SNPs in intron 7 of thyrotropin receptor are associated with Graves' disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiratani H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metabo. 90・5 ページ: 2898-2903
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Separate measurement of plasma levels of acylated and desacyl ghrelin in healthy subjects using a new direct ELISA assay (2005)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metabo. 90・1 ページ: 6-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing Des-Acyl Ghrelin Show Small Phenotype (2005)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu H
  • 雑誌名: Endocrinology 146・1 ページ: 355-364
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Analysis of rat insulin II promoter-ghrelin transgenic mice and rat glucagons promoter-ghrelin transgenic mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwakura H, Hosoda K, Son C, Fujikura J, Tomita T, Noguchi M, Ariyasu H, Takaya K, Masuzaki H, Ogawa Y, Hayashi T, Inoue G, Akamizu T, Hosoda H, Kojima M, Itoh H, Toyokuni S, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 280 (15) ページ: 15247-15256
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma acylated ghrelin levels correlate with subjective symptoms of functional dyspepsia in female patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinomiya T, Fukunaga M, Akamizu T, Irako T, Kangawa K, Nakai Y, Nakai Y.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 40(6) ページ: 648-653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Multiple major alleles of SNPs in intron 7 of thyrotropin receptor are associated with Graves' disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiratani H, Bowden DW, Ikegami S, Shirasawa S, Shimizu A, Akamizu T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metabo. 90(5) ページ: 2898-2903
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Separate measurement of plasma levels of acylated and desacyl ghrelin in healthy subjects using a new direct ELISA assay. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T, Shinomiya T, Irako T, Fukunaga M, Nakai Y, Nakai Y, Kangawa K.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metabo. 90 (1) ページ: 6-9
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing Des-Acyl Ghrelin Show Small Phenotype. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu H, Takaya K, Iwakura H, Hosoda H, Akamizu T, Arai Y, Kangawa K, Nakao K.
  • 雑誌名: Endocrinology 146 (1) ページ: 355-364
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Analysis of rat insulin II promoter-ghrelin transgenic mice and rat glucagons promoter-ghrelin transgenic mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwakura H
  • 雑誌名: J Biol Chem 280・15 ページ: 247-256
• [雑誌論文] Separate measurement of plasma levels of acylated and desacyl ghrelin in healthy subjects using a new direct ELISA assay (2005)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metabo 90・1 ページ: 6-9
• [雑誌論文] Multiple major alleles of SNPs in intron 7 of thyrotropin receptor are associated with Graves' disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Hiratani H
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metabo 90・5 ページ: 2898-2903
• [図書] 実験医学 (2006)
  • 著者名/発表者名: 赤水 尚史
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 糖尿病・代謝・内分泌 (2006)
  • 著者名/発表者名: 赤水 尚史
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] シュミレーション内科-内分泌疾患を探る- (2005)
  • 著者名/発表者名: 赤水 尚史
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 永井書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 膵臓β細胞の再生促進剤及び膵臓β細胞におけるインスリン産生促進剤 (2005)
  • 発明者名: 寒川賢治, 赤水尚史, 五十子大雅
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2005-02-23
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 膵臓β細胞の再生促進剤及び膵臓β細胞におけるインスリン産生促進剤 (2005)
  • 発明者名: 寒川賢治, 赤水尚史, 五十子大雅
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2005-02-23