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Wntシグナル抑制によるステロイド骨粗鬆症発症の分子機構の解明と発症予測法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17390272
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌学
研究機関九州大学

研究代表者

高柳 涼一  九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (30154917)

研究分担者 大中 佳三  九州大学, 大学院・医学研究院, 講師 (30325518)
河手 久弥  九州大学, 大学病院, 助教 (20336027)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
15,880千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 1,080千円)
2007年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2006年度: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
キーワードWnt / LRP5 / グルココルチコイド / ステロイド性骨粗鬆症 / dexamethasone / β-catenin / Dickkopf-1 / sFRP-1 / LLRP5 / Tcf / Lef
研究概要

骨発生後の骨の形成と増加に必須のシグナル系であるLRP5/6-Wnt系をグルココルチコイドが特異的に抑制する知見を得た。この分子機構の解明と個別化医療への応用を目指して以下の結果を得た。
(1)Tcf/Lef遺伝子発現を指標としたWnt canonical pathwayに対するグルココルチコイドの影響を検討し、臨床常用量のグルココルチコイドがWnt canonical pathway(古典的経路)を完全に遮断すること、ヒト骨芽細胞ではDkk-1がグルココルチコイドで誘導されることが明らかになった。
(2)54,675のヒトcDNAを固相化したmicroarrayを用いて、ヒト骨芽細胞のmRNA発現に対する10^<-7>M Dexの影響を解析したところ、39個の遺伝子が10倍以上に発現が上昇、483個の遺伝子の発現が50%以下に低下した。そのうち、Wnt抑制因子であるsFRP群のうち、Dkk-1よりも低レベルであるが、sFRP-1が発現誘導され、sFRP-1もグルココルチコイドによる骨形成抑制の責任分子であることを確認した。
(3)約2,000名の正常対象例よりゲノムを採取、ヒトDkk-1遺伝子を始めとしてWntシグナル系のcanonical pathwayを構成する分子をコードするゲノムのSNPと骨密度の相関解析を行い、sFRP-1のSNPがヒトの骨密度に影響する遺伝因子の1つであることが明らかになった。
以上の結果はLRP5/6-Wnt-β-catenin系(canonical pathway)がステロイド性骨粗鬆症の発症に重要な働きをしていることを強く示唆するものである。

報告書

(4件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (50件)

すべて 2008 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (45件) (うち査読あり 23件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Differential requirement for DOCK2 in migration of plasmacytoid dendritic cells versus myeloid dendritic cells.2008

    • 著者名/発表者名
      Gotoh K, et al.
    • 雑誌名

      Blood 111

      ページ: 2973-2976

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dietary patterns and AlC in Japanese men and women.2008

    • 著者名/発表者名
      Nanri A, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes Care. 31

      ページ: 1568-1573

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dietary patterns and C-reactive protein in Japanese men and women.2008

    • 著者名/発表者名
      Nanri A, et al.
    • 雑誌名

      Am J Clin Nutr. 87

      ページ: 1488-1496

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Adipose tissue-derived and bone marrow-derived mesenchymal cells develop into different lineage of steroidogenic cells by forced expression of steroidogenic factor 1.2008

    • 著者名/発表者名
      Gondo S, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 149

      ページ: 4717-4725

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dietary patterns and A1C in Japanese men and women.2008

    • 著者名/発表者名
      Nanri A, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes Care. 31

      ページ: 1568-73

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling throughdirect interactions of Foxol with androgen receptor.2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 282

      ページ: 7329-7338

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Herbicide atrazine activates SF-1 by direct affinity and concomitant co-activators recruitments to induce aromatase expression via promoter II.2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 355

      ページ: 1012-1018

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification and synergism of cis-acting elements essential for basal promoter activity of the human type l angiotensin II receptor gene in PLC-PRF-5 cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Shimoda S, et al.
    • 雑誌名

      Endocr J. 54

      ページ: 7413-724

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Atrazine-induced aromatase expression is SF-1 dependent : implications for endocrine disruption in wildlife and reproductive cancers in humans.2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W, et al.
    • 雑誌名

      Environ Health Perspect 115

      ページ: 720-727

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pitavastatin ameliorates albuminuria and renal mesangial expansion by downregulating NOX4 in db/db mice.2007

    • 著者名/発表者名
      Fujii M, et al.
    • 雑誌名

      Kidney Int. 72

      ページ: 473-480

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutual transactivational repression of Runx2 and the androgen receptor by an impairment of their normal compartmentalization.2007

    • 著者名/発表者名
      Kawate H, et al.
    • 雑誌名

      J Steroid Biochem Mol Biol. 105

      ページ: 46-56

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genetic interactions between activin type IIB receptor and Smad2 genes in asymmetrical patterning of the thoracic organs and the development of pancreas islets.2007

    • 著者名/発表者名
      Goto Y, et al.
    • 雑誌名

      Dev Dyn. 236

      ページ: 2865-2874

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationship between Gilbert syndrome and prevalence of vascular complications in patients with diabetes.2007

    • 著者名/発表者名
      Inoguchi T, et al.
    • 雑誌名

      JAMA. 298

      ページ: 1398-1400

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Steroidogenic factor 1/adrenal 4 binding protein transforms human bone marrow mesenchymal cells into steroidoeenic cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, et al.
    • 雑誌名

      J Mol Endocrinol. 39

      ページ: 343-350

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of Foxol with androgen receptor.2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W, et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem. 282

      ページ: 7329-38

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification and synergism of cis-acting elements essential for basal promoter activity of the human type 1 angiotensin II receptor gene in PLC-PRF-5 cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Shimoda S, et al.
    • 雑誌名

      Endocr J. 54

      ページ: 413-24

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Atrazine-induced aromatase expression is SF-1 dependent implications for endocrine disruption in wildlife and reproductive cancers in humans.2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W, et al.
    • 雑誌名

      Environ Health Perspect. 115

      ページ: 720-7

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Genetic interactions between activin type IDB receptor and Smad2 genes in asymmetrical patterning of the thoracic organs and the development of pancreas islets.2007

    • 著者名/発表者名
      Goto Y, et al.
    • 雑誌名

      Dev Dyn. 236

      ページ: 2865-74

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Steroidogenic factor 1/adrenal 4 binding protein transforms human bone marrow mesenchymal cells into steroidogenic cells.2007

    • 著者名/発表者名
      Tanaka T, et al.
    • 雑誌名

      J Mol Endocrinol. 39

      ページ: 343-50

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Mutual transactivational repression of Runx2 and the androgen receptor by an impairment of their normal compartmentalization.2007

    • 著者名/発表者名
      Kawate H., et. al.
    • 雑誌名

      J Steroid Biochem Mol Biol 105

      ページ: 46-56

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Relationship between Gilbert syndrome and prevalence of vascular complications inpatients with diabetes2007

    • 著者名/発表者名
      Inoguchi T., et. al.
    • 雑誌名

      JAMA 298

      ページ: 1398-1400

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of Foxol with androgen receptor.2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W., et. al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 282

      ページ: 7329-7338

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Insulin-like growth factor 1/insulin signaling activates androgen signaling through direct interactions of Foxo1 with androgen receptor2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W.et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 282

      ページ: 7329-7338

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Therapeutic angiogenesis by ex vivo exPanded erythroid progenitor cells2007

    • 著者名/発表者名
      Sasaki S. et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Heart Circ Physiol 292

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Herbicide atrazine activates SF-1 by direct affinity and concomitant co-activators recruitments to induce aromatase expression via promoter II.2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W.et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 355

      ページ: 1012-1018

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Mutual transactivational repression of Runx2 and the androgen receptor by an impairment of their normal compartmentalization.2007

    • 著者名/発表者名
      Kawate H. et al.
    • 雑誌名

      J Steroid Biochem Mol Biol (In press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Atrazine-induced aromatase expression is SF-1-dependent : Implications for endocrine disruption in wildlife and reproductive cancers in humans.2007

    • 著者名/発表者名
      Fan W.et al.
    • 雑誌名

      Environ Health Perspect (In press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Testicular zinc finger protein recruits histone deacetylase 2 and suppresses the transactivation function and intranuclear foci formation of agonist-bound androgen receptor competitively with TIF2.2006

    • 著者名/発表者名
      Tao RH, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Endocrinol. 247

      ページ: 150-165

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nuclear compartmentalization of N-CoR and its interactions with steroid receptors2006

    • 著者名/発表者名
      Wu Y, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol. 26

      ページ: 6633-6655

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Opposite effects of alternative TZF spliced variants on androgen receptor.2006

    • 著者名/発表者名
      Tao RH, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 341

      ページ: 515-521

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Nuclear compartmentalization of N-CoR and its interactions with steroid receptors.2006

    • 著者名/発表者名
      Wu Y, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol. 26

      ページ: 6633-6655

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Nuclear compartmentalizatio of N-CoR and its interactions with steroid receptors.2006

    • 著者名/発表者名
      Wu Y.et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Biol 26

      ページ: 6633-6655

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Opposite effects of alternative TZF spliced variants on androgen receptor.2006

    • 著者名/発表者名
      Tao RH.et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 341

      ページ: 515-521

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Testicular zinc finger protein recruits histone deacetylase 2 and suppresses the transactivation function and intranuclear foci formation of agonist-bound androgen receptor competitively with TIF22006

    • 著者名/発表者名
      Tao RH.et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Endocrinol. 247

      ページ: 150-165

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Tob proteins suppress steroid hormone receptor-mediated transcriptional activation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawate H, et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Endocrinol. 230

      ページ: 77-86

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Glucocorticoid suppresses the canonical Wnt signal in cultured human osteoblasts.2005

    • 著者名/発表者名
      Ohnaka K, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 329

      ページ: 177-181

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Subcommittee to Study Diagnostic Criteria for Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research (2004).2005

    • 著者名/発表者名
      Nawata H, et al.
    • 雑誌名

      J Bone Miner Metab. 23

      ページ: 105-109

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impaired nuclear translocation, nuclear matrix targeting, and intranuclear mobility of mutant androgen receptors carrying amino acid substitutions in the deoxyribonucleic acid-binding domain derived from androgen insensitivity syndrome patients.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawate H, et al.
    • 雑誌名

      J Clin Endocrinol Metab 90

      ページ: 6162-6169

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Opposite effects of alternative TZF spliced variants on androgen receptor.2005

    • 著者名/発表者名
      Tao RH, et al
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 341

      ページ: 515-521

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      「研究成果報告書概要(和文)」より
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      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tob proteins suppress steroid hormone receptor-mediated transcriptional activation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawate H, et al.
    • 雑誌名

      Viol Cell Endocrinol. 230

      ページ: 77-86

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      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Impaired nuclear translocation, nuclear matrix targeting, and intranuclear mobility of mutant androgen receptors carrying amino acid substitutions in the deoxyribonucleic acid-binding domain derived from androgen insensitivity syndrome patients.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawate H, et al.
    • 雑誌名

      J Clin Endocrinol Metab. 90

      ページ: 6162-6169

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  • [雑誌論文] Impaired Nuclear Translocation, Nuclear Matrix Targeting, and Intranuclear Mobility of Mutant Androgen Receptors Carrying Amino Acid Substitutions in the Deoxyribonucleic Acid-Binding Domain Derived from Androgen Insensitivity Syndrome Patients.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawate H. et al.
    • 雑誌名

      J Clin Endocrinol 90

      ページ: 6162-6169

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      Ishizuka M. et al.
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      ページ: 1025-1031

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  • [雑誌論文] Glucocorticoid suppresses the canonicak Wnt signal in cultured human osteoblasts.2005

    • 著者名/発表者名
      Ohnaka H. et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun 329

      ページ: 178-182

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  • [雑誌論文] Tob proteins suppress steroid hormone receptor-mediated transcriptional activation.2005

    • 著者名/発表者名
      Kawate H. et al.
    • 雑誌名

      Mol Cell Endocrinol 230

      ページ: 77-86

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      Takayanagi R, et. al.
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      29^<th> Annual Meeting of American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR)
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      Honolulu,Hawaii, USA
    • 年月日
      2007-09-18
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    • 著者名/発表者名
      Takayanagi R, et al.
    • 学会等名
      American Society for Bone and Mineral Research 29^<th>Annual Meeting
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      Honolulu, USA
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    • 著者名/発表者名
      Ohnaka K, et al.
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      American Society for Bone and Mineral Research 29^<th>Annual Meeting
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Positive association of physical exercise and coffee consumption with BMD in postmenopausal women: The Fukuoka Cohort Study.2007

    • 著者名/発表者名
      Takayanagi R, et al.
    • 学会等名
      American Society for Bone and Mineral Research 29^<th> Annual Meeting
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Glucocorticoid enhances the expression of a Wntantagonist, secreted frizzled-related protein 3, in cultured human osteoblastsXGlucocorticoid-induced osteoporosis)2007

    • 著者名/発表者名
      Ohnaka K, et al.
    • 学会等名
      American Society for Bone and Mineral Research 29^<th> Annual Meeting (Symposium)
    • 発表場所
      Honolulu, USA
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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