ゲノム情報を基盤とした次世代アレルギー戦略

• 研究課題/領域番号: 17390293
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 久保 允人 独立行政法人理化学研究所, シグナル・ネットワーク研究チーム, チームリーダー (40277281)
• 研究分担者: 八木 良二 独立行政法人理化学研究所, シグナル・ネットワーク研究チーム, 研究員 (20392152)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 15,300千円 (直接経費: 15,300千円); 2006年度: 7,400千円 (直接経費: 7,400千円); 2005年度: 7,900千円 (直接経費: 7,900千円)
• キーワード: IL-4 / クロマチン / Notch / 記憶型T細胞 / 転写因子 / IL-2

研究概要

我々はIL-4遺伝子内でTh2分化に伴いクロマチンレベルで構造変化が見られる領域を指標として、GFPをレポーターとしたトランスジェニック(Tg)マウスを作製した。これら解析よりT細胞におけるTh2特異的IL-4遺伝子の発現は、哺乳類間でよく保存されている3'下流に位置するConserved Non-cording Sequence (CNS-2)と呼ばれる領域が関与していることが明らかにされた。本年度の解析から、IL-4遺伝子の下流に位置するCNS-2エンハンサーは、Notchシグナルを介して、メモリー型CD4T細胞やNKT細胞等ユニークなT細胞サブセットにおけるTh2サイトカインの産生を制御していた。今回のGFP Tgマウスを用いた解析により、Th2分化におけるNotchシグナルの本質的働きを明らかにすることが可能となった。また、GFPを指標としてメモリー型CD4T細胞を生体内から取り除いてしまうと、IgE産生や機動性過敏反応が顕著に抑制されることから、このIL-4を産生するメモリー型CD4T細胞は、アレルギー疾患を制御する上で、重要な働きを持つT細胞サブセットであることが明らかにされた。次に我々はこのCNS-2領域を欠失させたマウスを作製し、そのマウスにおける免疫反応を観察したところ、このマウスでは抗原刺激に伴うTh2反応が顕著に抑制された。ところが、このマウスはIL-4の存在下ではTh2反応を示すことから、メモリー型CD4T細胞によるIL-4産生の重要性が確認された。また、同様のGFP Tgマウスを用いた解析では、Th2サイトカインを産生する肥満細胞と好塩基球では、Th2細胞とは異なる特定のHS領域が、異なるメカニズムを介して特異的にIL-4産生を制御している事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] The role of IL-7/STAT5 pathway and suppressor of cytokine signaling 1 in maintenance of naive and memory CD4 T cells in peripheral lymphoid organs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y., Yang, J., Okamoto, M., Tanaka, S., Goizuka, R., Farrar, M.A., Kubo, M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 1;178(1) ページ: 262-270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of endogenous inhibitors of cytokine signaling in allergic asthma. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H., Fukuyama, S., Kubo, M., Yoshimura, A.
  • 雑誌名: Current Medicinal Chemistry 14 ページ: 181-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of Cytokine Signaling-3 in T cells Exacerbates Acetaminophen-induced Hepatotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Numata, K., Kubo, M., Watanabe, H., Takagi, K., Mizuta, H., Okada, S., Ito, T., Matsukawa, A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 178 ページ: 3777-3785
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Involvement of the Programmed Death-1/Programmed Death-1 Ligand Pathway in CD4-CD25-Regulatory T-Cell Activity to Suppress Alloimmune Responses (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa, Y., Fujino, M., Wang, Q., Kimura, H., Azuma, M., Kubo, M., Abe, R., Li, X-K.
  • 雑誌名: Transplantation 83 ページ: 774-782
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] SOCS proteins, cytokine signalling and immune regulation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A., Naka, T., Kubo, M.
  • 雑誌名: Nature Review Immunology (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The role of IL-7/STAT5 pathway and suppressor of cytokine signaling 1 in maintenance of naive and memory CD4 T cells in peripheral lymphoid organs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y, Yang, J, Okamoto, M, Tanaka, S, Goizuka, R, Farrar, M.A, Kubo, M
  • 雑誌名: J. Immunol 1;178(1) ページ: 262-70
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of endogenous inhibitors of cytokine signaling in allergic asthma, (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H, Fukuyama, S, Kubo, M, Yoshimura, A
  • 雑誌名: Cur. Med. Chem 14 ページ: 181-189
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of Cytokine Signaling-3 in T cells Exacerbates Acetaminophen-induced Hepatotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Numata, K, Kubo, M, Watanabe, H, Takagi, K, Mizuta, H, Okada, S, Ito, T, Matsukawa, A
  • 雑誌名: J. Immunol 178 ページ: 3777-3785
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Involvement of the Programmed Death-1/Programmed Death-1 Ligand Pathway in CD4-CD25- Regulatory T-Cell Activity to Suppress Alloimmune Responses, (2007)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa, Y, Fujino, M, Wang, Q, Kimura, H, Azuma, M, Kubo, M, Abe, R, Li, X-K
  • 雑誌名: Transplantation 83 ページ: 774-782
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] SOCS proteins, cytokine signaling and immune regulation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura, A, Naka, T, Kubo, M
  • 雑誌名: Nature Review Immunology
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The role of IL-7/STAT5 pathway and suppressor of cytokine signaling 1 in maintenance of naive and memory CD4 T cells in peripheral lymphoid organs. (2007)
  • 著者名/発表者名: Seki, Y., Yang, J., Okamoto, M., Tanaki, S., Goizuka, Farrar, M.A., R., Kubo, M.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 1;178(1) ページ: 262-270
• [雑誌論文] Role of endogenous inhibitors of cytokine signaling in allergic asthma, (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue, H., Fukuyama, S., Kubo, M., Yoshimura, A.
  • 雑誌名: Current Medicinal Chemistry 14 ページ: 181-189
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of Cytokine Signaling-3 in T cells Exacerbates Acetaminophen-induced Hepatotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Numata, K., Kubo, M., Watanabe, H., Takagi, K., Mizuta, H., Okada, S., Ito, T., Matsukawa, A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology (in press)
• [雑誌論文] Computer Simulation of the Role of SOCS Family Protein in T Helper Cell Differentiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S., Tsukada, J., Yoshimura, A., Kubo, M.
  • 雑誌名: International Immunology 18 ページ: 335-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of the aryl hydrocarbon receptor in the thymocytes induces thymocyte reduction independently of Fas/Fas ligand signaling pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H., Kubo, M., Abe, R., Yamamoto, M., Nohara, K.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 6 ページ: 276-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) in the Th2 cells evokes Th2 cytokines, IgE and eosinophilia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M., Inoue, H.
  • 雑誌名: Current Allergy and Asthma Reports 9 ページ: 32-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling-1 in lymphocytes regulates development of experimental colitis and inflammatory bowel disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Inagaki-Ohara, K., Sasaki, A., Matsuzaki, G., Ikeda, T., Sakamoto, Y., Hotokezaka, M., Chijiiwa, K., Nawa, Y., Kubo, M., Yoshida, H., Yoshimura A.
  • 雑誌名: Gut 55 ページ: 212-219
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Contribution of interleukin-18 to atopic dermatitis-like skin inflammation induced by Staphylococcus aureus product in mice (2006)
  • 著者名/発表者名: Terada, M., Tsutsui, H., Imai, Y., Yasuda, K., Mizutani, H., Yamanishi, K., Kubo, M., Matsui, K., Sano, H., Nakanishi, K.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103 ページ: 8816-8821
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The interleukin-4 (IL-4) enhancer CNS-2 is regulated by Notch/RBP-J signals and controls initial IL-4 expression in NKT cells and memory-type CD4 T cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Tsukada, J., Suzuki, W., Hayashi, K., Tanigaki, K., Tsuji, M., Honjo, T., Kubo, M.
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 689-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of suppressor of cytokine signaling in ocular allergy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M., Ozaki, A., Tanaka, S., Okamoto, M., Fukushima, A.
  • 雑誌名: Current Opinion in Allergy ＆ Clinical Immunology 6 ページ: 361-366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of cytokine signaling-5 in T cells augments innate immunity during septic peritonitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, H., Kubo, M., Numata, K., Takagi, K., Mizuta, H., Okada.S., Ito, T., Matsukawa, A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 15;177(12) ページ: 8650-8657
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Computer Simulation of the Role of SOCS Family Protein in T Helper Cell Differentiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S, Tsukada, J, Yoshimura, A, Kubo, M
  • 雑誌名: Immunol 18 ページ: 335-345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of the aryl hydrocarbon receptor in the thymocytes induces thymocyte reduction independently of Fas/Fas ligand signaling pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H, Kubo, M, Abe, R, Yamamoto, M, Nohara, K
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 6 ページ: 276-286
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) in the Th2 cells evokes Th2 cytokines, IgE and eosinophilia, (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M, Inoue, H
  • 雑誌名: Current Allergy and Asthma Reports 9 ページ: 32-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling-1 in lymphocytes regulates development of experimental colitis and inflammatory bowel disease, (2006)
  • 著者名/発表者名: Inagaki-Ohara, K, Sasaki, A, Matsuzaki, G, Ikeda, T, Sakamoto, Y, Hotokezaka, M, Chijiiwa, K, Nawa, Y, Kubo, M, Yoshida, H, Yoshimura A
  • 雑誌名: Gut 55 ページ: 212-219
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Contribution of interleukin-18 to atopic dermatitis-like skin inflammation induced by Staphylococcus aureus product in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Terada, M, Tsutsui, H, Imai, Y, Yasuda, K, Mizutani, H, Yamanishi, K, Kubo, M, Matsui, K, Sano, H, Nakanishi, K
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci USA 103 ページ: 8816-8821
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The interleukin-4 (IL-4) enhancer CNS-2 is regulated by Notch/RBP-J signals and controls initial IL-4 expression in NKT cells and memory-type CD4 T cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S, Tsukada, J, Suzuki, W, Hayashi, K, Tanigaki, K., Tsuji, M, Honjo, T, ubo, M.
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 689-701
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Role of suppressor of cytokine signaling in ocular allergy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M, Ozaki, A, Tanaka, S, Okamoto, M, Fukushima, A
  • 雑誌名: Cur. Opin. Aller. Clin. Immunol 6 ページ: 361-366
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of cytokine signaling-5 in T cells augments innate immunity during septic peritonitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, H, Kubo, M, Numata, K, Takagi, K, Mizuta, H., Okada, S, Ito, T, Matsukawa, A
  • 雑誌名: J. Immunol. 15;177(12) ページ: 8650-861
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Computer Simulation of the Role of SOCS Family Protein in THelper Cell Differentiation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S., Tsukada, J., Yoshimura, A, Kubo, M.
  • 雑誌名: International Immunology 18 ページ: 335-345
• [雑誌論文] Activation of the aryl hydrocarbon receptor in the thymocytes induces thymocyte reduction independently of Fas/Fas ligand signaling pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H., Kubo, M., Ryo Abe, R., Yamamoto, M., Nohara., K.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 6 ページ: 276-286
• [雑誌論文] Suppressor of Cytokine Signaling 3 (SOCS3) in the Th2 cells evoked Th2 cytokines, IgE and eosinophilia, (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M., Inoue, H.
  • 雑誌名: Current Allergy and Asthma Reports 9 ページ: 32-39
• [雑誌論文] The interleukin-4 (IL-4) enhancer CNS-2 is regulated by Notch/RBP-J signals and cotrols initial IL-4 expression in NKT cells and memory-type CD4T cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Tsukada, J., Suzuki, W., Hayashi, K., Tanigaki, K., Tsuji, M., Honjo, T., Kubo, M.
  • 雑誌名: Immunity 24 ページ: 689-701
• [雑誌論文] Role of suppressor of cytokine signaling in ocular allergy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M, Ozaki, A., Tanaka, S., Okamoto, M., Fukushima, A.
  • 雑誌名: Current Opinion in Allergy ＆ Clinical Immunology 6 ページ: 361-366
• [雑誌論文] Overexpression of Suppressor of cytokine signaling-5 in T cells augments innate immunity during septic peritonitis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Watanabi, H., Kubo, M., Numata, K., Takagi, K., Mizuta, H., Okads, S., Ito, T., Matsukawa, A.
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 15;177(12) ページ: 8650-8657
• [雑誌論文] Stat5a Inhibits IL-12-induced Th1 Cell Differentiation through the Induction of SOCS3 Expression. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takatori, H., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 4105-4112
• [雑誌論文] Induction of T-helper (Th1) cell type immune response by dendritic cells lacking the suppressors of cytokine signaling-1 (SOCK1) gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hanada, T., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 4325-4332
• [雑誌論文] Mite-antigen stimulation of MAL expression in peripheral blood T cell of atopic patients. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, N-L., et al.
  • 雑誌名: Allergology International 54 ページ: 273-282
• [雑誌論文] Induction and Activation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by Interlukin-4 in B cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, G., et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 797-805
• [雑誌論文] The role of suppressor of cytokine signaling 1 as a negative regulator for aberrant expansion of CD8*+dendritic cell subset. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukada, J., et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 1167-1178
• [雑誌論文] The control of allergic conjunctivitis by suppressor of cytokine signaling (SOCS)3 and SOCS5. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, A., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 175 ページ: 5489-5497
• [雑誌論文] Computer Simulation of the Role of SOCS Family Protein in T Helper Cell Differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S., et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 18 ページ: 335-345
• [雑誌論文] Activation of the aryl hydrocarbon receptor in the thymocytes induces thymocyte reduction independently of Fas/Fas ligand signaling pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H., et al.
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 6 ページ: 276-286
• [雑誌論文] Suppressor of Cytokine Signaling 3(SOCS3) in the Th2 cells evokes Th2 cytokines, IgE and eosinophilia (2005)
  • 著者名/発表者名: Kubo, M., et al.
  • 雑誌名: Current Allergy and Asthma Reports (review) 9 ページ: 32-39
• [雑誌論文] 特集「免疫難病へのストラテジー;最新トピックス」SOCS3と自己免疫病およびアレルギー (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保 允人
  • 雑誌名: 分子リウマチ 2 ページ: 15-21
• [雑誌論文] Th1/Th2細胞の発見、そして制御機構の解明へ (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保 允人
  • 雑誌名: Th1/Th2細胞の発見、そして制御機構の解明へ 8 ページ: 117-127
• [雑誌論文] 自然免疫と獲得免疫の基礎:Th1/Th2バランスと感染防御 (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保 允人
  • 雑誌名: 最新医学 60 ページ: 614-625
• [雑誌論文] Th1/Th2細胞の機能分化 (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保 允人
  • 雑誌名: 「臨床免疫学(上)-基礎研究のシンポと最新の臨床」(山本一彦編集)(日本臨床) 2005年増刊 ページ: 355-363
• [雑誌論文] SOCSとTh1/Th2分化とアレルギー炎症の制御 (2005)
  • 著者名/発表者名: 久保 允人
  • 雑誌名: 炎症・再生 25 ページ: 436-441
• [雑誌論文] ナイーブCD4+T細胞の生存維持におけるサイトカイン (2005)
  • 著者名/発表者名: 関 陽一
  • 雑誌名: 臨床免疫 44 ページ: 482-488