性分化異常症の網羅的な病因・病態の解明

• 研究課題/領域番号: 17390294
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 藤枝 憲二 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60173407)
• 研究分担者: 向井 徳男 旭川医科大学, 医学部, 助教 (50374799) ; 中村 英記 旭川医科大学, 大学病院, 医員 (20396352)
• 連携研究者: 鈴木 滋 旭川医科大学, 大学病院, 医員 (80516394)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2008
• 研究課題ステータス: 完了 (2008年度)
• 配分額: 17,100千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 2,100千円); 2008年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2007年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2006年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円); 2005年度: 4,000千円 (直接経費: 4,000千円)
• キーワード: 性分化異常症(DSD) / yeast two-hybrid screening / 先天性リポイド過形成症 / 先天性副腎低形成症 / StAR、DAX-1 / AHC / 相互作用因子 / 性分化異常症 / yeast two-hybridscreening / リポイド渦形成症 / 副腎低形成症 / StAR / DAX-1 / リポイド過形成症 / Kallmann症候群 / hypogonadotropic hypogonadism / KAL1 / GPR54 / yeast two-hybridシステム / XY女性 / WT1 / アンドロゲン受容体 / SOX9

研究概要

ヒト性分化異常症(disorders of sex development ; DSD)の病因・病態の解明を目的に以下の研究を行った。
(1) 候補遺伝子アプローチにより46, XY DSDを対象に遺伝子解析を行った。その結果、WT1遺伝子に既知の変異を、SOX9、AR、Ad4BP/SF-1にそれぞれ新規遺伝子変異を同定した。このうちAd4BP/SF-1変異は副腎不全を伴わない精巣形成不全患者において同定された。
(2) DSDのなかで最も頻度が高いステロイドホルモン産生異常症についての成因探索を目的に、先天性リポイド過形成症の病因であるStAR蛋白と、X連鎖性先天性副腎低形成症の原因であるDAX-1/AHCについてヒト副腎cDNAライブラリーを作成し、それぞれの相互作用因子についてのスクリーニングをyeast two-hybridシステムを用いて行った。その結果、候補因子をそれぞれ3種、30種同定した。現在各候補因子についてその病因的意義を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Ogata T : Cytochrome P450 oxidoreductase deficiency : Identification and characterization of biallelic mutations and genotype-phenotype correlations in 35 Japanese patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Nishimura G, Homma K, Nagai T, Hanaki K, Uematsu A, Ishii T, Numakura C, Sawada H, Nakacho M, Kowase T, Motomura K, Haruna H, Nakamura M, Ohishi A, Adachi M, Tajima T, Hasegawa Y, Hasegawa T, Horikawa R, Fujieda K
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel heterozygous mutation of steroidogenic factor-1(SF-1/Ad4BP)gene(NR5A1)in a 46 (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Fujiwara F, Fujieda K
  • 雑誌名: XY disorders of sex development(DSD)patient without adrenal failure. Endocr J (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency : Identificationand Characterization of Biallelic Mutations and Genotype-Phenotype Correlations in 35 Japanese Patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Nishimura G, Homma K, Nagai T, Hanaki K, Uematsu A, Ishii T, Numakura C, Sawada H, Nakacho M, Kowase T, Motomura K, Haruna H, Nakamura M, Ohishi A, Adachi M, Tajima T, Hasegawa Y, Hasegawa T, Horikawa R, Fujieda K. Ogata T
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel heterozygous mutation of steroidogenic factor-1(SF-1/Ad4BP) gene (NR5A1) in a 46, XY disorders of sex development (DSD) patient without adrenal failure (2009)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Fujiwara F, Flljieda K
  • 雑誌名: Endocr J (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four Japanese patients with adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism caused by DAX-1 gene mutations : mutant DAX-1 failed to repress steroidogenic acute regulatory protein(StAR)and luteinizing hormone beta-subunit gene promoter activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuhara K, Abe S, Kondo T, Fujita K, Koda N, Mochizuki H, Fujieda K, Tajima T
  • 雑誌名: Endocr J 55 ページ: 97-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性副腎低形成 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 日本内科学会誌 97 ページ: 736-742
  • NAID: 10021253855
• [雑誌論文] 性分化異常症の管理に関する合意見解、日本小児内分泌学会性分化委員会報告 (2008)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤、堀川玲子、長谷川奉延、位田忍、向井徳男、安達昌功、有坂治、藤枝憲二
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 112 ページ: 565-578
• [雑誌論文] Four Japanese patients with adrenal hypoplasia congenitaand hypogonadotropic hypogonadism caused by DAX-1 gene mutations : mutant DAX-1 failed to repress steroidogenicacute regulatory protein (StAR) and luteinizing hormonebeta-subunit gene promoter activity (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuhara K, Abe S, Kondo T, Fujita K, Koda N, Mochizuki H, Fujieda K, Talima T
  • 雑誌名: Endocr J 55 ページ: 97-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] 性分化異常症の管理に関する合意見解 (2008)
  • 著者名/発表者名: 緒方勤、堀川玲子、長谷川奉延、位田忍、向井徳男、安達昌功、有坂治、藤枝憲二
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 112 ページ: 565-578
  • NAID: 10024132484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Four Japanese patients with adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism caused by DAX-1 gene mutations: mutant DAX-1 failed to repress steroidogenic acute regulatory protein(StAR)and luteinizing hormone beta-subunit gene promoter activity. (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuhara K, Abe S, Kondo T, Fujita K, Koda N, Mochizuki H, Fujieda K, Tajima T
  • 雑誌名: Endocr J. 55 ページ: 97-103
  • 査読あり
• [雑誌論文] DAX-1異常症 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 最新医学 62 ページ: 1241-1247
  • NAID: 120001814718
• [雑誌論文] 性分化異常症の診断と治療-特に先天性副腎過形成症を中心に (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 日本小児泌尿器科学会雑誌 16 ページ: 125-129
• [雑誌論文] LWPES/ESPE Consensus Group(Fujieda K, et.al.) : Consensus statement on management of intersex disorders (2006)
  • 著者名/発表者名: Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA
  • 雑誌名: Arch Dis Child 91 ページ: 554-563
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCC異常症 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二、勝又規行
  • 雑誌名: ホルモンと臨床 54 ページ: 61-64
  • NAID: 10019247912
• [雑誌論文] 先天性副腎過形成症 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 新領域別症候群シリーズ、内分泌症候群(第2版)、別冊日本臨床 No.1 ページ: 673-676
• [雑誌論文] リポイド過形成症 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 新領域別症候群シリーズ、内分泌症候群(第2版)、別冊日本臨床 No.1 ページ: 692-695
• [雑誌論文] 20, 22デスモラーゼ欠損症 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 新領域別症候群シリーズ、内分泌症候群(第2版)、別冊日本臨床 No.1 ページ: 696-698
• [雑誌論文] 副腎性器症候群 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 新領域別症候群シリーズ、内分泌症候群(第2版)、別冊日本臨床 No.2 ページ: 643-646
• [雑誌論文] ステロイドサルファターゼ欠損症 (2006)
  • 著者名/発表者名: 鈴木滋、藤枝憲二
  • 雑誌名: 新領域別症候群シリーズ、内分泌症候群(第2版)、別冊日本臨床 No.3 ページ: 494-496
• [雑誌論文] Molecular analysis of the CLCNKB gene in Japanese patients with classic Bartter syndrome. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tajima, T, Nawate M, Takahashi Y, Mizoguchi Y, Sugihara S, Yoshimoto M., Murakami M, Adachi M, Tachibana K., Mochizuki H, Fujieda K
  • 雑誌名: Endocr J. 53・5 ページ: 647-652
  • NAID: 10020613203
• [雑誌論文] Global inequalities in paediatric endocrine practice : statement of minimal acceptable care. Statement from the International Societies for Paediatric Endocrinology. (2006)
  • 著者名/発表者名: Savage MO, Cassorla FG, Gluckman PD, Gruters-Kieslich A, Raghupathy P, Silink M, Czernichow P, Chiarelli F, Rogol AD, Crock PA, Cowell CT, Fujieda K, Arnhold IJ
  • 雑誌名: Horm Res. 65・3 ページ: 111-113
• [雑誌論文] Consensus statement on management of intersex disorders. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hughes IA, Houk C, Ahmed SF, Lee PA, LWPES/ESPE Consensus Group (Fujieda K, et al.
  • 雑誌名: Arch Dis Child. 91 ページ: 554-563
• [雑誌論文] Molecular basis of adrenal insufficiency (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujieda K, Tajima T
  • 雑誌名: Pediatr Res 57
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inappropriate tall stature and renal ectopy in a male patient with X-linked congenital adrenal hypoplasia due to a novel missense mutation in the DAX-1 gene (2005)
  • 著者名/発表者名: Franzese A, Brunetti-Pierri N, Spadaro R, Mukai T, Valerio G
  • 雑誌名: Am J Med Genet 135 ページ: 72-74
  • 査読あり
• [雑誌論文] 先天性副腎皮質ステロイド合成異常症の分子基盤 (2005)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二、田島敏広、向井徳男
  • 雑誌名: 医学の歩み 213 ページ: 401-407
• [雑誌論文] 先天性副腎過形成症 (2005)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二、向井徳男
  • 雑誌名: 周産期医学 35 ページ: 1245-1248
• [雑誌論文] 副腎ステロイド合成酵素異常症の診断基準・病型分類・重症度 (2005)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 雑誌名: 内科 95 ページ: 1835-1839
• [雑誌論文] Global Inequalities in Paediatric Endocrine Practice : Statement of Minimal Acceptable Care. Statement from the International Societies for Paediatric Endocrinology. (2005)
  • 著者名/発表者名: Savage MO, Fujieda K, Arnhold IJ, et al.
  • 雑誌名: Horm Res 65・3 ページ: 111-113
• [雑誌論文] Molecular basis of adrenal insufficiency. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujieda K, Tajima T
  • 雑誌名: Pediatr Res 57
• [雑誌論文] Results of long-term follow-up after treatment of central precocious puberty with leuprorelin acetate : evaluation of effectiveness of treatment and recovery of gonadal function. The TAP-144-SR Japanese Study Group on Central Precocious Puberty. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Fujieda K, Kugu K, et al.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 90・3 ページ: 1371-1376
• [学会発表] Congenital lipoid adrenal hyperplasia with bilateral ovarian endometrioma (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugawara T, Kudo M, Fujieda K, Sakuragi N
  • 学会等名: 41st Annual Meeting of the Society for the Study of Reproduction
  • 発表場所: Kailua-Kona, USA
• [学会発表] NR5A1遺伝子異常(Ad4/BP)による精巣形成不全の1例 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、石津桂、藤枝憲二
  • 学会等名: 第15回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2007-11-24
• [学会発表] NR5A1遺伝子異常(Ad4/BP)による精巣形成不全の1例 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、石津 桂、藤枝憲二
  • 学会等名: 第15回日本ステロイドホルモン学会学術集会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2007-11-24
• [学会発表] 性分化異常症の診断と治療-特に先天性副腎過形成症を中心に- (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 学会等名: 第16回日本小児泌尿器科学会総会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2007-07-14
• [学会発表] P450 oxidoreductase(POR)欠損症の遺伝子診断 (2007)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、藤枝憲二
  • 学会等名: 第17回臨床内分泌Update
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-03-10
• [学会発表] Disorders of steroidogenesis, other than 21-hydroxylase (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujieda K
  • 学会等名: ENDO 2007 Meet-the-Professor Session
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [学会発表] Steroidogenic acute regulatory protein-binding protein is associated with apoptosis and controls steroidogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugawara T, Hoshi N, Fujieda K
  • 学会等名: ENDO 2007
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [学会発表] Congenital adrenal disorders : From newborn screening to molecular mechanism (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujieda K
  • 学会等名: LWPES Trans-Pacific Lecture, Pediatric Academic Societies' 2006 Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Disorders of steroidogenesis, other than 21-hydroxylase (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujieda K
  • 学会等名: ENDO 2006 Meet-the-Professor Session
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] Association of spermatogenesis with Ser164Arg and Arg417Trp polymorphism in the gene of steroidogenic acute regulatory protein-binding protein (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugawara T, Makita Y, Fujieda K
  • 学会等名: ENDO 2006
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] International newborn screening(NBS)collaborative study on 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia(CAH) (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujieda K, Pang S
  • 学会等名: Workshop 5, 6th Meeting of the International Society for Neonatal Screening
  • 発表場所: Awaji, Japan
• [学会発表] New disease in CAH screening (2006)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Fujieda K
  • 学会等名: Workshop 5, 6th Meeting of the International Society for Neonatal Screening
  • 発表場所: Awaji, Japan
• [学会発表] National survey of the treatment for congenital adrenal hyperplasia detected by mass-screening (2006)
  • 著者名/発表者名: Adachi M, Fujieda K
  • 学会等名: Workshop 5, 6th Meeting of the International Society for Neonatal Screening
  • 発表場所: Workshop 5, 6th Meeting of the International Society for Neonatal Screening
• [学会発表] The genetic mutations of adrenal insufficiency (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujieda K, Tajima T, Mukai T
  • 学会等名: Symposium IV, Adrenal, 4th Biennial Scientific Meeting Asia Pacific Paediatric Endocrine Society 2006
  • 発表場所: Pattaya, Thailand
• [学会発表] 性分化異常症の診断と治療-特に先天性副腎過形成症を中心に、シンポジウム5「小児泌尿器科 : 半陰陽の診断と治療 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 学会等名: 第94回日本泌尿器科学総会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 先天性副腎疾患Update (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 学会等名: 第9回日本内分泌学会学術総会教育講演
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒト副腎・生殖腺の発生分化機能の異常による性分化異常症 (2005)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 学会等名: 第10回日本生殖内分泌学会シンポジウム「性分異常の基礎と臨床」
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2005-11-03
• [学会発表] 新生児マススクリーニングでみつかる副腎疾患 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、藤枝憲二
  • 学会等名: 第33回新生児マススクリーニング学会
  • 発表場所: 久留米
  • 年月日: 2005-10-07
• [学会発表] Transcription factors and adrenal development (2005)
  • 著者名/発表者名: Fujieda K, Mukai T, Okuhara K, Tajima T
  • 学会等名: ESPE/LWPES 7th Joint Meeting
  • 発表場所: Lyon, France
• [学会発表] Two novel mutations in SOX9 gene in the patients with campomelic dysplasia (2005)
  • 著者名/発表者名: Mukai T, Okamoto T, Suzuki S, Matsuo K, Ueda O, Ito Y, Fujieda K
  • 学会等名: ESPE/LWPES 7th Joint Meeting
  • 発表場所: Lyon, France
• [学会発表] Two Japanese patients caused by P450 oxidoreductase(POR)deficiency (2005)
  • 著者名/発表者名: Tajima T, Tsubaki J, Okuhara K, Ogawa E, Fujieda K
  • 学会等名: ESPE/LWPES 7th Joint Meeting
  • 発表場所: Lyon, France
• [学会発表] P450と内分泌疾患-先天性副腎皮質過形成症を中心に (2005)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、藤枝憲二
  • 学会等名: 第15回臨床内分泌代謝Update
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 先天性副腎過形成症の遺伝子診断と出生前診断・治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 田島敏広、藤枝憲二
  • 学会等名: 第108回日本小児科学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] シンポジウム「性成熟異常症の最近の進歩」AHC(DAX-1)異常症 (2005)
  • 著者名/発表者名: 向井徳男、藤枝憲二
  • 学会等名: 第78回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アンドロゲン受容体遺伝子に新規部分欠失を同定したアンドロゲン不応症の同胞例 (2005)
  • 著者名/発表者名: 向井徳男、鈴木滋、松尾公美浩、上田修、安達かおり、藤枝憲二
  • 学会等名: 第39回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [図書] 先天性副腎過形成症、小児疾患診療のための病態生理 (2008)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 出版者: 東京医学社、小児内科
• [図書] 内分泌臨床分野での進歩性成熟異常症最近の進歩、Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 出版者: 金原出版
• [図書] Annual Review糖尿病・代謝・内分泌2007 (2007)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二
  • 出版者: 金原出版
• [図書] 先天性副腎過形成症、先端医療シリーズ小児科の新しい流れ (2005)
  • 著者名/発表者名: 藤枝憲二、向井徳男、田島敏広(柳澤正義、衛藤義勝、五十嵐隆)
  • 出版者: 先端医療技術研究所
• [備考]
  • URL: http://www.pediatric-world.com/asahikawa/ge1/kenkyu.html
• [備考]
  • URL: http://www.pediatric-world.com/asahikawa/gel/kenkyu.html
• [備考]
  • URL: http://www.pediatric-world.com/asahikawa/gel/kg_2007.html