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GATA-1転写因子による白血病の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 17390295
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 小児科学
研究機関弘前大学

研究代表者

伊藤 悦朗  弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (20168339)

研究分担者 土岐 力  弘前大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50195731)
高橋 良博  弘前大学, 医学部, 助手 (10333725)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
16,120千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 1,320千円)
2007年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2006年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2005年度: 6,300千円 (直接経費: 6,300千円)
キーワードGATA1 / 白血病 / 転写因子 / ダウン症候群 / TMD / KIT / 21番染色体 / RUNX1
研究概要

本研究は、GATA1の変異による白血病発症の仕組みを分子レベルで明らかにするために研究を進め、以下の研究成果が得られた。
1.変異GATA1と正常GATA1の転写制御の差異を明らかにするために、正常GATA1とエストロゲンレセプター(ER)のキメラ蛋白発現ベクターを作成し、変異GATA1のみが発現しているSCF依存性DS-AMKL細砲株KPAM1に遺伝子導入した。タモキシフェンで正常GATA1を活性化した結果、細胞増殖抑制とKITの発現低下を認めた。
2.TMDでは全ての症例で、KITが高発現していた。SCF存在下に液体培養したところ、SCFに反応して著しく増殖し、imatinibでKITの活性を抑制すると、TMDの増殖が完全に抑制された。次に、KITの下流のシグナル伝達系を明らかにするために、SCF依存性DS-AMKL細胞を用いて解析を加えた。SCF添加により、RAS/MAPKとPI3K/AKTシグナル伝達系が活性化し、アポトーシスに促進的に働くBIMの抑制とアポトーシスを抑制するMCL1の誘導が引き起こされた。以上の結果より、SCF/KITシグナル伝達系はTMDやDS-AMKL細胞の生存に重要な働きをしていることが示唆された。
3.21番染色体上のTMD責任候補遺伝子の一つであるRUNX1転写因子に注目し、解析を行った。その結果、GATA1がそのzinc fingerドメインを介してRUNX1と結合することを見出した。患者特異的GATA1変異体はそのzinc fingerドメインを介してRUNX1と結合し、GATA1とRUNX1の結合配列を持つ巨核球特異的なGP1bαプロモータ一を相乗的に活性化した。この結果より、DS-AMKLの原因は、GATA1とRUNX1の相互作用の喪失のためではないことが明らかとなった。

報告書

(4件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (41件)

すべて 2008 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (32件) (うち査読あり 13件) 学会発表 (7件) 図書 (2件)

  • [雑誌論文] Functional analysis of JAK3 mutations in transient myeloproliferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome.2008

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Toki T, Ito E et a1.
    • 雑誌名

      Brit J Haematol. 141

      ページ: 681-688

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Platelet-derived growth factor may be associated with fibrosis in a Down syndrome patient with transient myeloproliferative disorder.2008

    • 著者名/発表者名
      Ogawa J, Kanegane H, Ito E , et. al.
    • 雑誌名

      Eur J Haematol (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functional analysis of JAK3 mutations in transient myelopro liferative disorder and acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome2008

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Toki T, Kanezaki R, Ito E et. al.
    • 雑誌名

      Brit J Haematol 141

      ページ: 681-688

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Platelet-derived growth factor may be associated with fibrosis in a Down syndrome patient with transient myeloproliferative disorder2008

    • 著者名/発表者名
      Ogawa J, Kanezaki R, Ito E et. al.
    • 雑誌名

      Eur J Haematol (Epub ahead of print)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Distinct clones are associated with the development of transient myeloproliferative disorder and acute megakaryocytic leukemia in a patient with Down syndrom.2007

    • 著者名/発表者名
      Kanegane H, Watanabe S, lto E , et. al.
    • 雑誌名

      Int J Hematol 86

      ページ: 250-252

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Correction of immunodeficiency associated with NEMO mutation by umbilical cord blood transplantation using a reduced-intensity conditioning regimen.2007

    • 著者名/発表者名
      Tono C, Takahashi Y, Toki T, Ito E , et. al.
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplant. 39

      ページ: 801-804

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular and clinical characterization of cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: overlapping clinical manifestations with Costello syndrome.2007

    • 著者名/発表者名
      Narumi Y, Aoki Y, Ito E, et. al.
    • 雑誌名

      Am J Med Genet A. 143

      ページ: 799-807

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Distinct clones are associated with the development of transient myeloproliferative disorder and acute megakaryocytic leukemia in a patient with Down syndrom2007

    • 著者名/発表者名
      Kanegane H, Watanabe S, Nomura K. Gang X, Ito E, Miyawaki T.
    • 雑誌名

      Int J Hematol 86

      ページ: 250-252

    • NAID

      10019798802

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Correction of immunodeficiency associated with NEMO mutation by umbilical cord blood transplantation using a reduced-intensity conditioning regimen2007

    • 著者名/発表者名
      Tono C, Takahashi Y, Terui K, Ito E et. al.
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplant 39

      ページ: 801-804

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular and clinical characterization of cardio-facio-cutaneous (CFC) syndrome: overlapping clinical manifestations with Costello syndrome2007

    • 著者名/発表者名
      Narumi Y, Aoki Y, Ito E, et. al.
    • 雑誌名

      Am J Med Genet A 143

      ページ: 799-807

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Leukemia (leukemia-related disorders)2007

    • 著者名/発表者名
      Ito E, Toki T.
    • 雑誌名

      New Diagnosis and Treatment of Pediatric Malignancy (In Bessho F, Sugimoto T and Yokomori K(eds).) (Shindan To Chiryo Sha)

      ページ: 217-220

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Molecular mechanism of Down syndrome-related A cute Megakaryoblastic Leukemia2007

    • 著者名/発表者名
      Ito E, Toki T.
    • 雑誌名

      Hematological Oncology (In Ohno R(eds). Nippon Rinsho Sha)

      ページ: 728-732

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Correction of immunodeficiency associated with NEMO mutation by umbilical cord blood transplantation using a reduced-intensity conditioning regimen2007

    • 著者名/発表者名
      Tono C, Ito E, Toki T, et. al.
    • 雑誌名

      Bone Marrow Transplant. 39

      ページ: 801-804

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Molecular and clinical characterization of cardio-facio-cutaneous(CFC)syndrome: overlapping clinical manifestations with Costello syndrome.2007

    • 著者名/発表者名
      Narumi Y, Ito E, et. al.
    • 雑誌名

      Am J Med Genet A 143

      ページ: 799-807

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of Acute Megakaryoblastic Leukemia From a Minor Clone in a Down Syndrome Patient With Clinically Overt Transient Myeloproliferative Disorder.2006

    • 著者名/発表者名
      Xu G, Kato K, Toki T, Ito E, et. al.
    • 雑誌名

      J Pediatr Hematol Oncol. 28

      ページ: 696-698

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cloning and Characterization of the Novel Chimeric Gene p53/FXR2 in the Acute Megakaryoblastic Leukemia Cell Line CMK11-5.2006

    • 著者名/発表者名
      Kanezaki R, Toki T, Ito E, et. al.
    • 雑誌名

      Tohoku J Exp Med 209

      ページ: 169-180

    • NAID

      10019253497

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Physical association of the patient-specific GATA1 mutants with RUNX1 in acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome.2006

    • 著者名/発表者名
      Xu G, Kanezaki R, Toki T, Takahashi Y, Ito E , et. al.
    • 雑誌名

      Leukemia 20

      ページ: 1002-1008

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cloning and Characterization of the Novel Chimeric Gene p53/FXR2 in the Acute Megakaryoblastic Leukemia Cell Line CMK11-52006

    • 著者名/発表者名
      Kanezaki R, Toki T, Xu G, Narayanan R, Ito E.
    • 雑誌名

      Tohoku J Exp Med 209

      ページ: 169-80

    • NAID

      10019253497

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Development of A cute Megakaryoblastic Leukemia From a Minor Clone in a Down Syndrome Patient With Clinically Overt Transient Myeloproliferative Disorder2006

    • 著者名/発表者名
      Xu G, Kato K, Toki T, Takahashi Y, Terui K, Ito E.
    • 雑誌名

      J Pediatr Hematol Oncol 28

      ページ: 696-698

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Physical association of the patient-specific GATA1 mutants with RUNX1 in acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome2006

    • 著者名/発表者名
      Xu G, Kanezaki R, Toki T, Watanabe S, Ito E et. al.
    • 雑誌名

      Leukemia 20

      ページ: 1002-1008

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Cloning and Characterization of the novel chimeric gene p53/FXR2 in the acute megakaryoblastic leukemia cell line CMK 11-52006

    • 著者名/発表者名
      R.Kanezaki, T.Toki, G.Xu, R.Narayanan, E.Ito
    • 雑誌名

      Tohoku J. Exp. Med 209・3

      ページ: 169-180

    • NAID

      10019253497

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Physical association of the patient-specitic GATAI mutants with RUNXI in acute megakaryoblastic leukemia accompanying Down syndrome.2006

    • 著者名/発表者名
      G.Xu, R.Kanezaki, T.Toki, S.Watanabe, Y.Takahashi, K.Terui, I.Kitabayashi, Ito E.
    • 雑誌名

      Leukemia 20・6

      ページ: 1002-1008

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Development of Acute Megakaryoblastic Leukemia From a Minor Clone in a Down Syndrome Patient With Clinically Overt Transient Myeloproliferative Disorder2006

    • 著者名/発表者名
      Xu G, Kato K, Toki T, Takahashi Y, Terui K, Ito E
    • 雑誌名

      J Pediatr Hematol Oncol. 28

      ページ: 696-698

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] The proto-oncogene ERG in megakaryoblastic leukemias.2005

    • 著者名/発表者名
      Rainis L, Toki T, Ito E , et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 7596-7602

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] JAK2 Va1617Phe activating tyrosine kinase mutation in juvenile myelomonocytic leukemia.2005

    • 著者名/発表者名
      Tono C, Xu G, Toki T, Ito E , et. al.
    • 雑誌名

      Leukemia 19

      ページ: 1843-1844

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transgenic expression of Bach1 transcription factor results in megakaryocytic impairment.2005

    • 著者名/発表者名
      Toki T, Katsuoka F, Kanezaki R, Xu G, Ito E , et. al.
    • 雑誌名

      Blood 105

      ページ: 3100-3108

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The proto-oncogene ERG in megakaryoblastic leukemias2005

    • 著者名/発表者名
      Rainis L, Toki T, Pimanda JE, Rosenthal E, Ito E et. al.
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 7596-7602

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] JAK2 Val617Phe activating tyrosine kinase mutation in juvenile myelomonocytic leukemia2005

    • 著者名/発表者名
      Tono C, Xu G, Toki T, Takahashi Y, Sasaki S, Terui K, and Ito E.
    • 雑誌名

      Leukemia 19

      ページ: 1843-1844

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Transgenic expression of Bach1 transcription factor results in megakaryocytic impairment2005

    • 著者名/発表者名
      Toki T, Katsuoka F, Kanezaki R, Xu G, Ito E et. al.
    • 雑誌名

      Blood 105

      ページ: 3100-3108

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The proto-oncogene ERG in megakaryoblastic leukemias.2005

    • 著者名/発表者名
      Rainis L, Toki T, Pimanda JE, Rosenthal E, Machol K, Strehl S, Gottgens B, Ito E, Izraeli S.
    • 雑誌名

      Cancer Res 65

      ページ: 7596-7602

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Transgenic expression of Bach1 transcription factor results in megakaryocytic impairment.2005

    • 著者名/発表者名
      Toki T, Katsuoka F, Kanezaki R, Xu G, Kurotaki H, Sun J, Kamio T, Watanabe S, Tandai S, Terui K, Yagihashi S, Komatsu N, Igarashi K, Yamamoto M, Ito E.
    • 雑誌名

      Blood 105

      ページ: 3100-3108

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] JAK2 Val617Phe activating tyrosine kinase mutation in juvenile myelomonocytic leukemia2005

    • 著者名/発表者名
      Tono C, Xu G, Toki T, Takahashi Y, Sasaki S, Terui K, Ito E.
    • 雑誌名

      Leukemia 19・10

      ページ: 1843-1844

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [学会発表] Activating JAK3 Mutations in Transient Myeloproliferative Disorder and Acute Megakaryoblastic Leukemia Accompanying Down Syndrome2007

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Toki T. Ito E, et. al.
    • 学会等名
      The 49th Mnnual meeting of American Society of Hematology
    • 発表場所
      アトランタ(米国)
    • 年月日
      2007-12-08
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Activating JAK3 Mutations in Transient Myeloproliferative Disorder and Acute Megakaryoblastic Leukemia Accompanying Down Syndrome.2007

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Toki T, Kanezaki R, Xu G, Terui K, Kamio T, Kojima S, Kiyoi H, Mano H, Ito E.
    • 学会等名
      The 49^<th> ASH meeting
    • 発表場所
      Atlanta, Georgia
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] TAM発症の分子機構 (シンポジウム)2007

    • 著者名/発表者名
      伊藤悦朗、徐剛、金崎理香、土岐力
    • 学会等名
      第17回日本産婦人科・新生児血液学会
    • 発表場所
      富山市
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Activating JAK3 Mutations in Transient Myeloproliferative Disorder and Acute Megakaryoblastic Leukemia Accompanying Down Syndrome2007

    • 著者名/発表者名
      Sato T, Toki T, Kanezaki R, Xu G, Ito E, ed. al.
    • 学会等名
      The 49^<th> ASH meeting, December 8-11
    • 発表場所
      Atlanta, Georgia, USA.
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Molecular mechanisms of TAM development2007

    • 著者名/発表者名
      Ito E, Xu G, Kanezaki R, Toki T.
    • 学会等名
      The 17^<th> Annual meeting of Japanese Society for Obstetrics and Gynecology, and Pediatric Hematology
    • 発表場所
      Toyama, Japan
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] TAM発症の分子機構(シンポジウム).2006

    • 著者名/発表者名
      伊藤悦朗、徐 剛、金崎理香、照井君典、土岐力
    • 学会等名
      第51回日本未熟児新生児学会
    • 発表場所
      さいたま市
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Molecular mechanisms of TAM development2006

    • 著者名/発表者名
      Ito E, Xu G, Kanezaki R, Terui K, Toki T.
    • 学会等名
      The 51th Annual Meeting of Japan Society for Premature and Newborn Medicine
    • 発表場所
      Saitama, Japan
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [図書] 新小児がんの診断と治療:白血病 iv)その他白血病類縁疾患.2007

    • 著者名/発表者名
      伊藤悦朗, 土岐 力
    • 出版者
      診断と治療社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [図書] 造血器腫瘍:Down 症候群に伴う急性巨核球性白血病の分子機構.2007

    • 著者名/発表者名
      伊藤悦朗, 土岐 力
    • 出版者
      日本臨床社
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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