ヘムオキシゲナーゼ1欠損と全身性慢性炎症に対する防御機構の破綻

• 研究課題/領域番号: 17390298
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 小泉 晶一 金沢大学, 医学系研究科, 教授 (50019973)
• 研究分担者: 笠原 善仁 金沢大学, 医学系研究科, 准教授 (30204366) ; 犀川 太 金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (60283107) ; 太田 邦雄 金沢大学, 医学部附属病院, 助教 (00303280) ; 新井田 要 金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (40293344) ; 太田 和秀 金沢大学, 医学部附属病院, 講師 (20283129)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 16,270千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 870千円); 2007年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2006年度: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 9,100千円 (直接経費: 9,100千円)
• キーワード: ヘムオキシゲナーゼ / 炎症 / 凝固線溶系 / 単球 / 内皮細胞 / 血管炎 / CD163 / 腎尿細管 / CD 163 / ヘムオキシゲナーゼ1 / ヘム / 炎症防御 / ヒトHO-1欠損症 / HO / HO-1

研究概要

ヘムオキシゲナーゼ1(HO-1)はヘムを一酸化炭素(CO)とビリルビンとフェリチン(Feより誘導される)に代謝する律則酵素である。われわれが世界で初めて発見した「ヒトHO-1欠損」症例(1999)は2歳頃からの全身性慢性炎症が増悪し,6歳で死亡した。本症例のこれまでの詳細な病態解析とin vitro実験的研究によって、HO-1の、生体へのストレス防御因子としての役割を解明し、下記の研究成果を得た。
(1)患児の生検材料やリンパ球細胞株でHO-1の発現が認めらないことと、HO-1遺伝子の異常から本疾患が確立された。
(2)HO-1欠損症の臨床特徴は、主として造血系単球と血管内皮細胞及び腎尿細管細胞の障害に起因する。
(3)HO-1欠損症では、外因性酸化ストレスによって、全身性炎症と凝固線溶系の著しい亢進を惹起し、ストレスが長期に継続すると、免疫系や凝固線溶系が消耗、破壊される。
(4)単球細胞表面抗原の異常、貪食能の低下が認められた。また、CD16high/CCR2-の細胞亜群にHO-1発現が強く、この細胞群の動態は細菌性感染症とウイルス性感染症で異なっていることから、単球のHO-1発現が各種感染症の病態表現に深くかかわっていることが示唆された。さらに、単球のHb/Hp/CD163コンプレックスがHO-1誘導と強く相関することがわかった。
(5)各種腎疾患の生検材料、及びin vitro細胞株の検討から、HO-1は腎尿細管上皮がストレス防御に有効に働いていることが強く示唆された。さらに尿沈さ細胞中のHO-1濃度測定は、腎尿細管傷害を観察する非侵襲的な方法として有用であろうと思われた。
(6)以上、HO-1欠損症の詳細な検討は、システミックな炎症発症における新しい病態機序の解明に役立ち、そして、新しい治療法の開発に繋がるかの知れない。

研究成果

• [雑誌論文] Human heme oxygenase-1 deficiency: A lesson on serendipity in the discovery of the novel disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S
  • 雑誌名: Pediatrics International 49 ページ: 125-132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticosteroid enhances heme oxygenase-1 production by circulating. monocytes by up-regulating hemoglobin scavenger receptor and amplifying the receptor-mediated uptake of hemoblobin-haptoglobin complex. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H, Ohta K, Tsukiji H, Toma T, Hashida Y, Ishizaki A, Saito T, Arai S, Koizumi S. Yachie A.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 358 ページ: 506-512
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human heme oxygenase-1 deficiency : A lesson on serendipity in the discovery of the novel disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Koizumi, S
  • 雑誌名: Pediatrics International 49(2) ページ: 125-132
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Corticosteroid enhances heme oxygenase-I production by circulating monocytes by up-regulating hemoglobin scavenger receptor and amplifying the receptor-mediated uptake of hemoblobin-haptoglobin complex (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H., Ohta, K., Tsukiji, H., Toma, T., Hashida, Y., Ishizaki, A., Saito,. T, Arai, S., Koizumi, S., Yachie, A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 358(2) ページ: 506-512
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Human heme oxygenase-1 deficiency: A lesson on serendipity in the discovery of the novel disease (2007)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S
  • 雑誌名: Pediatrics International 49 ページ: 125-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticosteroid enhances heme xoygenase-1 production by circulating monocytes by up-regulating hemoglobin scavenger receptor and amplifying the receptor- mediated uptake of hemoblobin-haptoglobin complex (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki H、 Ohta K、 Tsukiji H、 Toma T、 Hashida Y、 Ishizaki A、 Saito T、 Arai S、 Koizumi S、 Yachie A
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 3582 ページ: 506-512
  • 査読あり
• [雑誌論文] 観察、発見、挑戦の小児医学・小児医療-ヘムオキシゲナーゼ(HO)-1欠症発見からセレンディピティを学ぶ (2006)
  • 著者名/発表者名: 小泉晶一
  • 雑誌名: 日本小児科学会雑誌 110・8 ページ: 1073-1081
• [雑誌論文] Heme oxygenase-1. (2006)
  • 著者名/発表者名: 太田和秀
  • 雑誌名: 腎と透析 61・5 ページ: 595-597
• [雑誌論文] Cytomegalovirus-associated protracted diarrhoea in animmunocompetent boy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Ohta K, Wada H, Sumita R, Yachie A, Koizumi S.
  • 雑誌名: J Paediat Child Health 42 ページ: 259-262
• [雑誌論文] Rituximab therapy for Epstein-Barr virus-related chronic hepatitis following living donor kidney transplantation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohta K, Shimizu M, Nakai A, Toma T, Kasahara Y, Arii C, Yachie A, Kawamura T, Aikawa A, Hasegawa A, Sato K, Yokoyama H, Ishikawa I, Koizumi S.
  • 雑誌名: Am J Kidney Dis 48 ページ: 986-989
• [雑誌論文] Hemophagocytic alveolar rhabdomyosarcoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Saikawa Y, Tone Y, Ikawa Y, Maeba H, Koizumi S, Minato H.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 24 ページ: 2783-6789
• [雑誌論文] Selective expansion of CD16high CCR2- subpopulation of circulating monocytes with preferential production of haem oxygenase (HO)-1 in response to acute inflammation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Toma T, Tsukiji H, Okamoto H, Yamazaki H, Ohta K, Ohta K, Kasahara Y, Koizumi S, Yachie A.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 142 ページ: 461-470
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glomerular proteinuria induces heme oxygenase-1 gene expression within renal epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Ohta K, Yang Y, Nakai A, Toma T, Saikawa Y, Kasahara Y, Yachie A, Yokoyama H, Seki H, Koizumi S.
  • 雑誌名: Pediatric Research 58 ページ: 666-671
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glomerular proteinuria induces heme oxygenase-I gene expression within renal epithelial cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu, M., Ohta, K., Yang, Y., Nakai, A., Toma, T., Saikawa, Y., Kasahara, Y., Yachie, A., Yokoyama, H., Seki, H., Koizumi, S
  • 雑誌名: Pediatric Research 58 ページ: 666-671
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Selective expansion of CD16high CCR2- subpopulation of circulating monocytes with preferential production of haem oxygenase (H0)-1 in response to acute inflammation (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, K., Toma, T., Tsukiji, H., Okamoto, H., Yamazaki, H., Ohta, K., Ohta, K., Kasahara, Y., Koizumi, S., Yachie, A
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Immunology 142 ページ: 461-470
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Selective expansion of CD16high CCR2-subpopulation of circulating monocytes with preferential production of haem oxygenase (HO)-1 in response to acute inflammation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Toma T, Tsukiji H, Okamoto H, Yamazaki H, Ohta K, Ohta K, Kasahara Y, Koizumi S, Yachie A.
  • 雑誌名: Clinicai and Experimental Immunology 142 ページ: 461-470
• [雑誌論文] Glomerular proteinuria induces heme oxygenase-1 gene expression within renal epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimizu M, Ohta K, Yang Y, Nakai A, Toma T, Saikawa Y, Kasahara H, Yachie A, Yokoyama H, Seki H, Koizumi S.
  • 雑誌名: Pediatric Research 58 ページ: 666-671
• [雑誌論文] 気道炎症制御とヘムオキシゲナーゼ、CO (2005)
  • 著者名/発表者名: 谷内江昭宏
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 12 ページ: 772-778
• [学会発表] HO-1 production by urinary tract cells and evaluation of tubulointerstitial injury of the kidney: immunohistochemical and EIA analysis of urinary sediments. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yachie A, Yokoyama T, Yuno T, Ohta K, Koizumi S.
  • 学会等名: The 5th International Congress Heme Oxygenases 2007
  • 発表場所: Krakow, Poland
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] Heme oxygenase(HO)-1 and hematopoiesis: a lesson from the first human case of HO-1 deficiency. (2007)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Yachie A, Kasahara Y, Saikawa Y, Niida Y, Yoma T, Ohta Ka, Ohta ku
  • 学会等名: 36th Annual Scientific Meeting of the ISEH-Society for Hematology and Stem Cells
  • 発表場所: Hamburg, Germany
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] HO-1 production by urinary tract cells and evaluation of tubulointerstitial injury of the kidney : immunohistochemical and EIA analysis of urinary sediments (2007)
  • 著者名/発表者名: Yachie, A., Yokoyama, T., Yuno, T., Ohta, K., Koizumi, S
  • 学会等名: The 5th International Congress Heme Oxygenases 2007
  • 発表場所: Krakow, Poland
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] Heme oxygenase (HO)-1 and hematopoiesis : a lesson from the first human case of HO-1 deficiency (2007)
  • 著者名/発表者名: Koizumi, S., Yachie, A., Kasahara, Y., Saikawa, Y., Niida, Y., Yoma, T., Ohta, Ka., Ohta, Ku
  • 学会等名: 36th Annual Scientific Meeting of the ISEH-Society for Hematology and Stem Cells
  • 発表場所: Hamburg, Germany
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [学会発表] HO-1 production by urinary tract cells and evaluation of tubulointerstitial injury of the kidney: immunohistochemical and EIA analysis of urinary sediments (2007)
  • 著者名/発表者名: Yachie A、 Yokoyama T、 Yuno T、 Ohta K、 Koizumi S
  • 学会等名: 5th International Congress Heme Oxygenases 2007
  • 発表場所: Krakow、 Poland
• [学会発表] Heme oxygenase(HO)-1 and hematopoiesis: a lesso from the first human case of HO-1 deficlency (2007)
  • 著者名/発表者名: Koizumi S, Yachie A, Kasahara Y, Saikawa Y, Yoma T, Ohta Ka, Ohta Ku
  • 学会等名: 36th Annual Scientific Meeting of the ISEH-Societyfor Hematology and Stem Cells
  • 発表場所: Hamburg, Germany
• [備考] 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~med21
• [備考]
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~med21