| 研究課題/領域番号 |
17390317
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
精神神経科学
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
西川 徹 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (00198441)
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| 研究分担者 |
車地 暁生 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (00251504)
山本 直樹 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (70312296)
石井 澄和 東京医科歯科大学, 医学部, 教務職員 (20106660)
大島 一成 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助手 (60345288)
嶋津 奈 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手 (90436642)
古田 光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助手
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
15,300千円 (直接経費: 15,300千円)
2006年度: 6,400千円 (直接経費: 6,400千円)
2005年度: 8,900千円 (直接経費: 8,900千円)
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| キーワード | 総合失調症 / グルタミン酸伝達系 / D-セリン / NMDA受容体 / 抗精神病薬抵抗性症状 / 前頭葉皮質 / D-サイクロセリン / グリア / 統合失調症 / 大脳新皮質 / 初代培養グリア / 初代培養ニューロン |
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| 研究概要 |
NMDA型グルタミン酸受容体遮断薬が、統合失調症と区別し難い精神異常を引き起こすことより、本症の病態におけるNMDA受容体機能低下の関与が推測されている。また、脳の内在性D-セリンが、NMDA受容体のグリシン調節部位に作用するコアゴニストとして重要な役割を果たしており、統合失調症でD-セリンシグナル調節が障害されている可能性がある。そこで、本研究では、D-セリンシグナル調節の分子細胞機構と難治性統合失調症状も改善する新しい治療法開発への応用について検討した。
In vivoダイアリシス法を用い、前頭葉皮質において、NMDA受容体機能を維持するのに不可欠な細胞外液中D-セリンが、グリア細胞の活動性の変化に影響されることをin vivoにおいて初めて明らかにした。すなわち、2種のグリア細胞選択的に作用する毒素の灌流によって細胞外液中D-セリン濃度が低下した。また、ラット脳から調整したアストロサイトとニューロンの初代培養系で、D-セリンが含まれることを確認した。以上の所見は、D-セリンがグリア細胞から放出されるか、グリア細胞の活動に依存した神経一グリア相互作用によりD-セリンの細胞外放出が調節される可能性を示唆している。一方、NMDA受容体に対してD-セリン様作用をもち、統合失調症の抗精神病薬抵抗性の症状を改善することが海外で報告されている、D-サイクロセリンの統合失調症への効果と、症状の特徴、MRIにおける白質のシグナル、本剤の血液中濃度等との関連を調べる二重盲検クロスオーバー臨床試験を、倫理委員会の承認を得て開始・継続した。さらに、動物実験により、D-サイクロセリンが大脳新皮質の細胞外液中および組織中のD-セリン濃度を上昇させることを見出した。この作用もNMDA受容体機能の促進に関与すると推測され、今後、D-サイクロセリンの臨床用量の検討に役立つと考えられる。
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