小腸移植におけるミニ移植を応用した大動物の免疫寛容誘導に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17390352
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 田口 智章 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20197247)
• 研究分担者: 水田 祥代 九州大学, 大学病院, 教授 (30038856) ; 西本 祐子 九州大学, 大学病院, 助教 (00419574) ; 松崎 彰信 九州大学, 大学院・医学研究院, 教授 (90238999) ; 住江 愛子 九州大学, 大学病院, 助教 (80335968) ; 田尻 達郎 九州大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (80304806) ; 荻田 桂子 九州大学, 大学院・医学研究院, 助手 (40346771)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2007
• 研究課題ステータス: 完了 (2007年度)
• 配分額: 16,620千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 1,020千円); 2007年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2006年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円); 2005年度: 9,000千円 (直接経費: 9,000千円)
• キーワード: 小腸移植 / ミニ移植 / キメラ / 免疫寛容 / MHC / 大動物 / ブタ / 生体移植

研究概要

小腸は近年の免疫抑制剤、種々のモノクローナル抗体(OKT3,抗CD25抗体,抗IL2-R抗体など)や抗胸腺細胞グロブリンや抗リンパ球グロブリンなどの臨床導入により移植可能な臓器の1つになってきた。しかし他臓器に比べるとその成績はいまだ満足できるものでなく、2003年5月までに約1000例が国際登録されているが、1年生存率は70%、3年生存率が50%という現状である。本邦でも生体小腸移植が8例に行われているが、生存率は50%であり、まだ実験的治療の域をでておらず、本邦で治療として定着している肝臓移植に比べるとその成績は満足すべきものではない。
その原因として小腸は粘膜固有層やバイエル板やリンパ節など、リンパ球や単球や樹状細胞などの免疫担当細胞の宝庫であり、疫原性が強く、拒絶反応やGVHDが起きやすいという問題がある。そのため強力な免疫抑制が必要となり、合併症としての感染症が起こりやすいということが挙げられる。
これらの問題点を克服し小腸移植を短腸症候群の治療手段として定着させるには免疫寛容の誘導しか方法がない。この研究では血縁間の生体小腸移植をターゲットにして、実質臓器移植にとって斬新な方法である「ミニ移植(骨髄非破壊造血幹細胞移植)」という方法で造血幹細胞移植を行い、mixed chimeraからcomplete chimera状態を完成させ、ドナー特異的な免疫寛容状態にした状態で、造血幹細胞と同じドナーからの小腸移植を行い、免疫抑制剤なしで生着する方法を確立することが目的である。
この研究では、まずミニブタの小腸移植の手技について検討した。家畜豚と比較して血管が細く硬いため、いままでの生体小腸移植の方法で、末梢の回結腸動脈の吻合ではグラフトの血行不良である。中枢側の太い血管を吻合に選ばないと生着は困難である。特に動脈系で顕著であり、動脈は上腸間膜動脈の根部か大動脈そのものを使う、いわゆる脳死小腸移植モデルを応用することで解決された。上腸間膜動脈の根部を吻合に用いてうまくいくようになった。
次にミニブタの胸骨および腸骨より骨髄液の採取の手技を確立した。2箇所に骨髄穿刺針を留置し、生食で還流すると採取がうまくいき、ミニ移植に必要な1.0×10^8個/kgにあと一歩のところまできた。ミニブタの化学療法の耐用について現在、薬剤投与量をきめて実験を開始した段階である。
SLA1ミスマッチのミニブタの組み合わせが、業者レベルでやっと完成したが1haprotypeミスマッチの組み合わせの作成は困難であり、実験のプロトコールにちょうどよいものは出来なかった。今後、業者との連携を密にして開発していく必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Morphological and physiological changes of interstitial cells of Cajal, after small bowel transplantation in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuura T, Masumoto K, leiri S, Nakatsuji T, Akiyoshi J, Nish imoto Y, Takahashi Y, Hayashid a M, Taguchi T, et. al.
  • 雑誌名: Transpl Int 20(7) ページ: 616-624
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] The influence of rejection on graft motility after intestinal transplantati on in swine:the possibility of using this method for the real-time moni toring of acute cellular rejection (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuura T, Taguchi T, Hayashi da M, Ogita K, Takada N, Nish imoto Y, Taguchi S, Uesugi T, K ondo T, Hirose R, Suita S, et. al.
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 42(8) ページ: 1377-1385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful prolonged Rituximab treatment for post-transplant lymphopro liferative disorder following living donor liver transplantation in a child (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashida M, Ogita K, Matsuur a T, Takahashi Y, Nishimoto Y, Ohga S, Hara T, Soejima Y, Tak etomi A, Maehara Y, Kohashi K, Tsuneyoshi M, Taguchi T, et. al.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 11(6) ページ: 671-675
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological and physiological changes of interstitial cells of Cajal after small bowel transplantation in rats (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuura, T., Masumoto, K., Ieiri S., Nakatsuji, T., Akiyoshi, J., Nishimoto, Y., Hayashida, M., Taguchi, T., et. al.
  • 雑誌名: Transpl Int 20(7) ページ: 616-624
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The influence of rejection on graft motility after intestinal transplantation in swine : the possibility of using this method for the real-time monitoring of acute cellular rejection (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsuura, T., Taguchi, T., Hayashida, M., Ogita, K., Takada, N., Nishimoto, Y., Taguchi, S., Uesugi, T., Kondo, T., Hirose, R., Suita, S., et. al.
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 42(8) ページ: 1377-1385
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Successful prolonged Rituximab treatment for post-transplant lymphoproliferative disorder following living donor liver transplantation in a child (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashida, M., Ogita, K., Matsuura, T., Takahashi, Y., Nishimoto, Y., Ohga, S., Hara, T., Soejima, Y., Taketomi, A., Maehara, Y., Kohashi, K., Tsuneyoshi, M., Taguchi, T., et. al.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 11(6) ページ: 671-675
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] (2007)
  • 著者名/発表者名: Shono T, Taguchi T, Suita S, Nakanami N, Nakano H, et. al.
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 42(4) ページ: 681-684
  • 査読あり
• [雑誌論文] The evidence of maternal microchimerism in biliary atresia using fluore scent in situ hybridization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayashida M, Nishimoto Y, Matsuura T, Takahashi Y, Kohashi K, Souzaki R, Taguchi T, et. al.
  • 雑誌名: J Pediatri Surg 42(12) ページ: 2097-2101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful prolonged Rituximab treatment for post-transplant lymphopro liferative disorder following living donor liver transplantation in a child. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hayshida M, Ogita K, Matsuura T, Takahashi Y, Nishimoto Y, Ohga S, Hata T, Soejima Y, Taketomi A, Maehara Y, Kohashi K, Tsuneyoshi M, Taguchi T, et. al.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant 11(6) ページ: 671-675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of selenium deficiency in infants receiving long-term nutritional support. (2007)
  • 著者名/発表者名: Masumoto K, Nagata K, Higashi M, Nakatsuji T, Uesugi T, Takahashi Y, Nishimoto Y, Kitajima J, Hikino S, Hara T, N akashima K, Nakashima K, Oishi R, Taguchi, et. al.
  • 雑誌名: Nutrition 23(11-12) ページ: 782-787
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement in the QOL using both Bianchi's procedure and the elosure of a jejunostomy in a case with short bowel syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Masumato K, Souzaki R, Nagata K, Uesugi T, Nishimoto Y, Taguchi T, et. al.
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 23(3) ページ: 285-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular calcium mobilization of the aganglionic intestine in the endothelin B reseptor gene deficiet rat. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakatsuji T,Ieiri S,Masumoto K,Akiyoshi J,Taguchi T,Suita S, et. al.
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 42(10) ページ: 1663-1370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased expression of c-fos and c-jun in the rat small intestinal epithelium after ischemia-reperfusion injury : a possible correlation with the proliferation or apoptosis of intestinal epithelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Shima.Y, Tajiri.T, Taguchi.T, Suita.S
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 41 ページ: 830-836
• [雑誌論文] Experimental Study Concerning Safety Dosage of OK-432 for Intrauterine Treatment (2006)
  • 著者名/発表者名: Ogita.K, Taguchi.T, Suita.S
  • 雑誌名: Asian Journal of Surgery 29(3) ページ: 202-206
• [雑誌論文] Relationship Between Real-Time Monitoring of the Graft Motility and Mucosal Histology in Swine Intestinal Transplantation (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuura.T, Taguchi.T, Hayashida.M, Ogita.K, Takada.N, Nishimoto.Y, Taguchi.S, Uesugi.T, Kondo.T, Hirose.R, Suita.S
  • 雑誌名: Transplantation Proceedings 38 ページ: 1851-1852
• [雑誌論文] Safe Techniques For Inserting The Hickman Catheter In Pediatric Patients (2006)
  • 著者名/発表者名: Masumoto.K, Uesugi.T, Nagata.K, Takada.N, Taguchi.S, Ogita.K, Yamanouchi.T, Taguchi.T, Suita.S
  • 雑誌名: Pediatric Hematology and Oncology 23 ページ: 531-540
• [雑誌論文] New classification of hypoganglionosis : congenital and acquired hypoganglionosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi.T, Masumoto.K, Ieiri.S, Nakatsuji.T, Akiyoshi.J
  • 雑誌名: Journal of Pediatric Surgery 41 ページ: 2046-2051
• [雑誌論文] Auxiliary Partial Orthotopic Living Donor Liver Transplantation for a Child with Congenital Absence of the Portal Vein (2006)
  • 著者名/発表者名: Soejima.Y, Taguchi.T, Ogita.K, Taketomi.A, Yoshizumi.T, Uchiyama.H, Ohno.T, Shimada.M, Maehara.Y
  • 雑誌名: Liver Transplantation 12 ページ: 845-849
• [雑誌論文] An abnormal distribution of c-kit positive cells in the normoganglionic segment can predict a poor clinical outcome in patients with Hirschsprung's disease (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Suite S, Masumoto K, Nagasaki A
  • 雑誌名: Eur J Pediatr Surg 15 ページ: 153-158
• [雑誌論文] Efficacy of OK-432 local injection for the treatment of a neonatal branchial cleft cyst (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi S, Tatsuta K, Ieiri S, Taguchi T, Suita S
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 21 ページ: 1004-1006
• [雑誌論文] Hirschsprung's disease in Japan : analysis of 3852 patients based on a nationwide survey in 30 years (2005)
  • 著者名/発表者名: Suita S, Taguchi T, Ieiri S, Nakatsuji T
  • 雑誌名: J Pediatr Surg 40 ページ: 197-202
• [雑誌論文] Endoscopic diverticulotomy for symptomatic pediatric esophageal diverticula (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto Y, Taguchi T, Ogita K, Hashizume M, Suita S
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 21 ページ: 50-53
• [雑誌論文] Effect of a valine-rich diet on a rat model of short bowel syndrome (2005)
  • 著者名/発表者名: Takada N, Ogita K, Taguchi T, Masumoto K, Suita S
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 21 ページ: 899-906
  • NAID: 10028185034
• [雑誌論文] Colonic stricture secondary to hemolytic uremic syndrome caused by Escherichia coli O-157 (2005)
  • 著者名/発表者名: Masumoto K, Nishimoto Y, Taguchi T, Tsutsumi Y, Kanemitsu S, Hara T, Suita S
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 20 ページ: 1496-1499
• [雑誌論文] Effect of liver transplantation on multiple bone fractures in an infant with end-stage biliary atresia (2005)
  • 著者名/発表者名: Katsura S, Ogita K, Taguchi T, Suita S, Yoshizumi T, Soejima Y, Shimada M, Maehara Y
  • 雑誌名: Pediatr Surg Int 21 ページ: 47-49
• [学会発表] New classification of hypoganglionosis-Congenital and acquired hypoga nglionosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Masumoto K, leiri S, Nakatsuji T, Akiyoshi J
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of the Pacific Association of Pediatric Surgeons
  • 発表場所: Taipei
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [学会発表] New classification of hypoganglionosis-Congenital and acquired Hypoganglionosis (2006)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, T., Masumoto, K., Ieiri, S., Nakatsuji, T., Akiyoshi, J
  • 学会等名: 39th Annual Meeting of the Pacific Association of Pediatric Surgeons
  • 発表場所: Taipei
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より