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免疫寛容誘導機序の解明および免疫制御細胞療法の確立に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 17390355
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 外科学一般
研究機関国立成育医療センター(研究所)

研究代表者

梨井 康  国立成育医療センター(研究所), 移植・外科研究部, 室長 (60321890)

研究分担者 松野 健二郎  獨協医科大学, 医学部・解剖学(マクロ)講座, 教授 (20094047)
木村 廣光 (木村 広光)  国立成育医療センター(研究所), 共同研究管理室, 室長 (80115477)
藤 直子 (舟島 直子)  国立成育医療センター(研究所), 共同研究管理室, 流動研究員 (60399483)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
14,890千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 690千円)
2007年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2006年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2005年度: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
キーワード制御性Tリンパ球 / 補助シグナル分子 / CD28superagonist抗体 / PD-1 / PD-L1経路 / GvHD / 皮膚移植 / 心移植 / 免疫細胞療法 / 細胞養子移植 / 拒絶反応 / GvH反応 / FoxP3 / 制御リンパ球 / GVH反応
研究概要

本研究期間内の研究成果として、(1)移植後免疫寛容が誘導された生体肝移植患者およびラット移植動物モデルのリンパ球における遺伝子解析より、リンパ球の活性化に関与する事が知られている補助シグナル分子群に属する遺伝子が、今まで考えられていた以上に深く関与する事が明らかにした。また、CTLA4Ig、抗ICOS抗体存在下で調製した免疫制御リンパ球はアロ抗原に対する不応答のみならず、強いリンパ球増殖抑制能を有していることがin vitro及び局所GVH反応、臓器移植モデルにて示され、この細胞は抑制性サイトカインの一つであるIL-10を高発現しており、抑制能との関連性が示唆された。(2)生体内数少ないTreg細胞の持つ免疫反応抑制能および免疫寛容誘導能の臨床応用にむけて、Treg細胞の増殖作用を有する抗CD28superagonist抗体(SupCD28抗体)を用い、Treg細胞の増殖システムの構築し、増殖したTreg細胞の細胞増殖反応抑制およびその起源の検証をすると共に、GvHD、心臓移植モデルを用い、SupCD28抗体により増殖したTreg細胞による免疫抑制効果および機序を明らかにした。(3)Tregの新たな抑制に関する分子およびメカニズムにPD-1/PD-L1経路の関与について、in vitro抗CD3抗体およびアロAPC細胞存在下でのTregによる細胞増殖反応およびマウスGvHD・皮膚移植モデルを用い、抗PD-L1抗体の投与によるTreg細胞の免疫抑制効果が解除された結果から、PD-1/PD-L1経路がTregの免疫制御機能に関与していることを明らかにした。これらの研究結果から、Treg細胞のもっ免疫寛容誘導・維持機構の一端が明らかとなり、また、人為的に増殖させたTreg細胞の動物モデルにおける有用性が示された、ことから、Treg細胞を用いた免疫制御細胞療法の確立および移植医療への応用に、さらなる展望が開けたものと期待する。

報告書

(4件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2008 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (21件) (うち査読あり 6件) 学会発表 (7件)

  • [雑誌論文] Foxp3-expressing regulatory T-cells expanded with CD28 super-agonist antibody prevent rat cardiac allograft rejection2008

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Heart and Lung Transplantation 27(4)

      ページ: 362-71

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Foxp3-expressing regulatory T-cells expanded with CD28 superagonist antibody prevent rat cardiac allograft rejection2008

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, Fujino M, Sakai T, Azumu H, Kimura H, Isaka Y, Takahara S, Hunig T, Abe R, Li X-K.
    • 雑誌名

      Journal of Heart and Lung Transplantation 27(4)

      ページ: 362-71

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Foxp3-expressing regulatory T-cells expanded with CD28 super-aqonist antibody Prevent rat cardiac alloqraft reiection2008

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, et. al.
    • 雑誌名

      Journal of Heart and Lung Transplantation 27(4)

      ページ: 362-71

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of the PD-1/PD-L1 pathway in CD4+CD25+regulatory T cells activity ot suppress alloimmune responses2007

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, et al.
    • 雑誌名

      Transplantation 83(6)

      ページ: 774-82

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of the PD-1/PD-L1 pathway in CD4+CD25+ regulatory T cells activity to suppress alloimmune responses2007

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, Fujino M, Wang QX, Kimura H, Azuma M, Kubo M, Abe R, Li X-K.
    • 雑誌名

      Transplantation 83(6)

      ページ: 774-782

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] A novel chemical compound, NKO26680,targets dendritic cellsto prolgng recipient survival after rat liver grafting2007

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, et. al.
    • 雑誌名

      Transplantation 84(3)

      ページ: 407-14

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] lnvolvement of the PD-1/PD-L1 pathway in CD4+CD25+regulatory T cells actlvIty to supPress alblmmune responses2007

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, et. al.
    • 雑誌名

      Transplantation 83(6)

      ページ: 774-82

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of the PD-1/PD-L1 pathway in CD4+CD25+rehulatory T cells activity to suppress alloimmune responses2007

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, et al.
    • 雑誌名

      Transplantaion 83(3)

      ページ: 774-82

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Gene-expression profile analysis of the peripheral blood mononuclear cells from tolerant living donor liver transplanted recipients2007

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki M, et al.
    • 雑誌名

      Int Surg (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A novel chemical compound, NK026680, targets dendritic cells to prolong recipient survival after rat liver grafting2007

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, et al.
    • 雑誌名

      Transplantation (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Anergic lymphocytes generated by blocking CD28 and ICOS pathways in vitro prolong rat cardiac graft survival2006

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, et al.
    • 雑誌名

      Int Immunopharmacol 6(7)

      ページ: 1143-51

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anergic lymphocytes generated by blocking CD28 and ICOS pathways in vitro prolong rat cardiac graft survival2006

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, Kitazawa Y, Funeshima N, Kawasaki M, Sato Y, Tezuka K, Kimura H, Hatakeyama K, Li X-K.
    • 雑誌名

      Int Immunopharmacol 6(7)

      ページ: 1143-51

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Anergic lymphocytes generated by blocking CD28 and ICOS pathways in vitro prolong rat cardiac graft survival2006

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, et al.
    • 雑誌名

      lnt lmmunopharmacol 6(7)

      ページ: 1143-51

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Comparison of different methods and genetic heterogeneity in adenovirus-mediated gene transfer in liver transplantation model2006

    • 著者名/発表者名
      Adachi K, et al.
    • 雑誌名

      Surg Today 36(4)

      ページ: 367-75

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] (総説)実験肝移植における免疫寛容の誘導2006

    • 著者名/発表者名
      藤野 真之, 李 小康
    • 雑誌名

      Surge Frontier 13(2)

      ページ: 132-36

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Comparison of different methods and genetic heterogeneity in adenovirus-mediated gene transfer in rat liver transplantation model2006

    • 著者名/発表者名
      Adachi K, et al.
    • 雑誌名

      Surg Today 36(4)

      ページ: 367-375

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Gene-expression profile analysis of the peripheral blood mononuclear cells from tolerant living donor liver transplanted recipients2006

    • 著者名/発表者名
      Kawasaki M, et al.
    • 雑誌名

      Int Surg (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Anergic lymphocytes generated by blocking CD28 and ICOS pathways in vitro prolong rat cardiac graft survival2006

    • 著者名/発表者名
      Hara Y, et al.
    • 雑誌名

      Int Immunopharmacol (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] (総説)実験肝移植における免疫寛容の誘導2006

    • 著者名/発表者名
      藤野 真之, 李 小康
    • 雑誌名

      Surgery Frontier (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Inhibition of allogeneic T cell responses by dendritic cells expressing transduced Indoleamine2005

    • 著者名/発表者名
      Funeshima N, et al.
    • 雑誌名

      J Gene Med 7(5)

      ページ: 565-575

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterization and gene transfer in mesenchymal stem cells derived from human umbilical cord blood2005

    • 著者名/発表者名
      Lu FZ, et al.
    • 雑誌名

      J Lab Clin Med 146(5)

      ページ: 271-278

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [学会発表] Selective targeting of reguratory T cells with superagonisticanti-CD28 antibodies promotes experimental transplantation tolerance2007

    • 著者名/発表者名
      Adachi K, et al.
    • 学会等名
      The 42^<nd> World Congress of International Society of Surgery
    • 発表場所
      World Congress of International Society of Surgery
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Attenuate alloimmune response by blockade ras/mitogen-activated protein kinase pathway in T cell2007

    • 著者名/発表者名
      Funeshima-Fuji N, et al.
    • 学会等名
      13^<th> Congress of the European Society For Organ Transplantation
    • 発表場所
      European Society For Organ Transplantation
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Selective Targeting of Reguratory T cells with Superagonistic anti-CD28 antibodies promotes experimental transplantation tolerance2007

    • 著者名/発表者名
      Adachi K, Kitazawa Y, Kimura H, Li X-K.
    • 学会等名
      The 42^<nd> World Congress of International Society of Surgery
    • 発表場所
      Montreal
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Attenuate alloimmune response by blockade ras/mitogen-activated protein kinase pathway in T cell2007

    • 著者名/発表者名
      Funeshima-Fuji N, Fujino M, Kimura H, Nakayama T, Ezaki T, Takahara S, Li X-K.
    • 学会等名
      13^<th> Congress of the European Society For Organ Transplantation
    • 発表場所
      Prague
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] 性化FoxP3陽性Treg細胞の動態および免疫反応抑制の機序について2007

    • 著者名/発表者名
      李 小康、北沢 祐介、高原 史郎
    • 学会等名
      第35回日本臨床免疫学会総会
    • 発表場所
      大阪
    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [学会発表] Involvement of PD-1/PD-L1 pathway for induction of suppression to alloantigen by CD4+CD25+regulatory T cell2006

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, et al.
    • 学会等名
      World Transplant Congress 2006
    • 発表場所
      World Transplant Congress
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Involvement of PD-1/PD-L1 pathway for induction of suppression to alloantigen by CD4+CD25+ regulatory T cell2006

    • 著者名/発表者名
      Kitazawa Y, Fujino M, Hara Y, Kimura H, Azuma M, Abe R, Li X-K.
    • 学会等名
      World Transplant Congress 2006
    • 発表場所
      Boston
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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