| 研究課題/領域番号 |
17390357
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
消化器外科学
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
尾崎 倫孝 北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (80256510)
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| 研究分担者 |
藤堂 省 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60136463)
大河内 信弘 筑波大学, 人間総合科学研究科, 教授 (40213673)
末松 誠 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (00206385)
小川 渉 神戸大学, 医学部付属病院, 准教授 (40294219)
松下 通明 北海道大学, 医学部, 教授 (20250425)
古川 博之 北海道大学, 大学院・医学研究科, 特任教授 (70292026)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2007
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| 研究課題ステータス |
完了 (2007年度)
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| 配分額 *注記 |
16,750千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 1,350千円)
2007年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2006年度: 5,300千円 (直接経費: 5,300千円)
2005年度: 5,600千円 (直接経費: 5,600千円)
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| キーワード | 肝再生 / シグナル伝達 / 細胞増殖 / 細胞成長 / アポトーシス / 分子標的治療 / 脂肪肝 / 加齢 / 肝細胞内シグナル |
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| 研究概要 |
正常肝のみならず脂肪肝の肝切除あるいは加齢肝切除といった種々のマウス疾患モデルに関して、肝再生の開始、維持、終止の分子機序を細胞内シグナルの役割の観点から解析した。
正常肝の再生に関しては、細胞内シグナルJak/STAT3経路およびPI3-K/PDK1/Akt経路を中心に解析し、肝の物理的再生および機能的再生における「細胞成長」の重要性を確認・研究した。分子機序の解析には、STAT3、PDK1の肝特異的ノックアウトマウスおよびそれらのダブルノックアウトマウスを作成し、30%および70%肝切除を行い、細胞内シグナル伝達機構を解析した。必要に応じてアデノウィルスベクターによる種々の遺伝子導入によりシグナル分子機能を制御した後機能解析をした。「細胞増殖」に関しては、mitotic index、BrdUの取り込み、PCNAの発現、Cyclin-A/D/E、CDKの活性化、実際の細胞分裂像の変化を定量的かつ経時的なダイナミズムを解析し、「細胞成長」に関しては、組織切片から、あるいは電子顕微鏡写真をもちいてサイズの測定を行なった。脂肪肝モデルに関しては、leptin受容体欠損のdb/dbマウスを用いて、加齢マウスには12月齢および20月齢以上のマウスを用いて、70%肝切除を行ない、8週齢マウスと比較検討した。
正常肝における通常の肝再生には、STAT3を中心とする細胞増殖と同様に、PDK1/Aktに制御される細胞成長が重要であった。細胞増殖が十分に起こらない場合には、PDK1/Akt活性化による細胞成長が肝の再生を維持した。逆に、細胞成長が起こらない場合には、細胞増殖により肝再生は維持されなかった。マウス脂肪肝切除後の再生は不良であったが、この原因は細胞内の細胞増殖関連因子であるWee1/Myt1の発現が低下することにより、Cdc2のリン酸化不全によるものと判明した。加齢マウス肝切除後肝再生モデルでも、肝再生は傷害されていたが、この場合も細胞増殖能は保たれており、むしろ切除後アポトーシスが誘導されることにより肝の再生が障害されていると考えられた。
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