進行肝癌に対する肝細胞内シグナル伝達と網羅的遺伝子解析に基づく新規治療の展開

• 研究課題/領域番号: 17390367
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 梅下 浩司 大阪大学, 医学部附属病院, 助手 (60252649)
• 研究分担者: 永野 浩昭 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294050) ; 堂野 恵三 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60283769) ; 山本 浩文 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (30322184) ; 竹政 伊知朗 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50379252) ; 門田 守人 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00127309)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 14,800千円 (直接経費: 14,800千円); 2006年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円); 2005年度: 7,600千円 (直接経費: 7,600千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 進行癌 / 門脈内腫瘍栓 / インターフェロン / 化学療法 / IFN受容体 / 血管新生 / 網羅的遺伝子解析 / IFN併用化学療法 / TRAIL / NK細胞 / Fas / Fas-L / Angiopoietin / 難治性進行癌

研究概要

進行肝癌の新規治療開発について、以下の5点についての検討を施行した。
1.IFNARの発現調節機構の解明
IFNAR遺伝子の解明について、臨床検体でのmethylationとその発現強度の関係の検討を目的として、methylation-spacific-PCRを用いて解析し、methylationが機序の一つであるという結果を得た。
2.IFNARを介した5-FUの抗腫瘍効果増強作用の解明
5FUのDNA損傷作用へのIFN-αの作用について、肝癌細胞株を用いて解析した。その結果、肝癌細胞株のほとんどにおいて、IFN-αのTS阻害率に対する作用が確認された。
3.death ligand(TRAILやFasLなど)を介した抗腫瘍効果の増強機構の解明
Fas-FasLを介したIFN-alphaによる宿主の免疫賦活作用と5-FUとの相互作用、特にapoptosis増強作用については、肝癌細胞株のなかでFasLを発現した株でのみ関与することが判明した。
4.抗血管新生作用に関する検討
IFNの抗血管新生効果に関しては、腫瘍内における血管新生関連因子(TSP、Ang-1、Ang-2、VEGF、Tie2、HIF1-α)のmRNAレベル及び蛋白レベル(免疫組織染色、ELISA法)での評価においては、Ang-2の発現と抗腫瘍効果との関与が明らかになった。
5.進行肝癌症例における上記の基礎的検討とIFN併用化学療法の臨床効果との関係
cDNAmicroarrayを用いた網羅的遺伝子解析(トランスクリプトーム解析)により、in-vivoモデルでの腫瘍検体をもちいて本療法の効果予測に関する遺伝子群についての解析を施行した。その結果、効果予測に関する候補遺伝子を確認した。
以上の結果により、機序解明から効果増強、網羅的遺伝子解析から効果予測が可能である。今後の検討により、基礎的検討結果を臨床応用できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] TGF-betal-induced cell growth arrest and partial differentiation is related to the suppression of Idl in human hepatoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B., Nagano H., Kondo M., Natsag J., Hanada H., Nakamura M., Wada H., Kato H., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 15(2) ページ: 401-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Angiogenesis in cholangiocellular carcinoma : Expression of vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1/2, thrombospondin-1 and clinicopathological significance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D., Nagano H., Yamamoto H., Wada H., Nakamura M., Kondo M., Ota H., Yoshioka S., Kato H., Damdinsuren B., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Wakasa K., Monden M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 15(3) ページ: 525-532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vitamin K2 has growth inhibition effect against hepatocellular carcinoma cell lines but does not enhance anti-tumor effect of combination treatment of interferon-alpha and fluorouracil in vitro. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nagano H, Noda T, Wada H, Ota H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Doki Y, Umeshita K, Dono K, Sakon M, Monden M
  • 雑誌名: Hepatology Research 35 ページ: 289-295
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical and pathological features of Allen's type C classification of resected combined hepatocellular and cholangiocarcinoma : a comparative study with hepatocellular carcinoma and cholangiocellular carcinom. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D., Nagano H., Nakamura M., Wada H., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: J Gastronitest Surg 2006 10(7) ページ: 987-998
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression pattern of angiogenic factors and prognosis after hepatic resection in hepatocellular carcinoma : importance of angiopoietin-2 and hypoxia-induced factor-1 alpha. (2006)
  • 著者名/発表者名: Wada H., Nagano H., Yamamoto H., Yang Y., Kondo M., Ota H., Nakamura M., Yoshioka S., Kato H., Damdinsuren B., Tang D., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Nakamori S., Sakon M., Dono K., Wakasa K., Monden M.
  • 雑誌名: Liver International 26 ページ: 414-423
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Alpha-fetoprotein mRNA Detection in Peripheral Blood for Prediction of Hepatocellular Carcinoma Recurrence After Liver Transplantation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Marubashi S., Dono K., Sugita Y., Asaoka T., Hama N., Gotoh K., Miyamoto A., Takeda Y., Nagano H., Umeshita K., Monden M.
  • 雑誌名: Transplant Proc 38(10) ページ: 3640-3642
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A case of hepatocellular carcinoma with multiple lung, spleen, and remnant liver metastasis successfully treated by combination chmotherapy with the novel oral DPD-inhibiting chemotherapeutic drug S-1 and interferon-α. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M., Nagano H., Wada H., Noda T., Ota H., Damdinsuren B., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita k., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 10(1007) ページ: 1120-1125
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TGF-betal-induced cell growth arrest and partial differentiation is related to the suppression of Id1 in human hepatoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B., Nagano H., Kondo M., Natsag J., Hanada H., Nakamura M., Wada H., Kato H., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 15(2) ページ: 401-408
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Angiogenesis in cholangiocellular carcinoma : Expression of vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1/2, thrombospondin-1 and clinicopathological significance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D., Nagano H., Yamamoto H., Wada H., Nakamura M., Kondo M., Ota H., Yoshioka S., Kato H., Damdinsuren B., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Wakasa K., Monden M.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 15(3) ページ: 525-532
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vitamin K2 has growth inhibition effect against hepatocellular carcinoma cell lines but does not enhance anti-tumor effect of combination treatment of interferon-alpha and fluorouracil in vitro. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nagano H, Noda T, Wada H, Ota H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Doki Y, Umeshita K, Dono K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Hepatology Research. 35 ページ: 289-295
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical and pathological features of Allen's type C classification of resected combined hepatocellular and cholangiocarcinoma : a comparative study with hepatocellular carcinoma and cholangiocellular carcinom. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D., Nagano H., Nakamura M., Wada H., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: J Gastronitest Surg 10(7) ページ: 987-998
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Alpha-fetoprotein mRNA Detection in Peripheral Blood for Prediction of Hepatocellular Carcinoma Recurrence After Liver Transplantation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Marubashi S., Dono K., Sugita Y., Asaoka T., Hama N., Gotoh K., Miyamoto A., Takeda Y., Nagano H., Umeshita K., Monden M.
  • 雑誌名: Transplant Proc. 38(10) ページ: 3640-3642
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A case of hepatocellular carcinoma with multiple lung, spleen, and remnant liver metastasis successfully treated by combination chmotherapy with the novel oral DPD- inhibiting chemotherapeutic drug S-1 and interferon-α. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M., Nagano H., Wada H., Noda T., Ota H., Damdinsuren B., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita k., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 10(1007) ページ: 1120-1125
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] TGF-beta1-induced cell growth arrest and partial differentiation is related to the suppression of Id1 in human hepatoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B., Nagano H., Kondo M., Natsag J., Hanada H., Nakamura M., Wada H., Kato H., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita K., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: Oncol Rep 15(2) ページ: 401-408
• [雑誌論文] Vitamin K2 has growth inhibition effect against hepatocellular carcinoma cell lines but does not enhance anti-tumor effect of combination treatment of interferon-alpha and fluorouracil in vitro. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nagano H, Noda T, Wada H, Ota H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Doki Y, Umeshita K, Dono K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Hepatology Research 35 ページ: 289-295
• [雑誌論文] A case of hepatocellular carcinoma with multiple lung, spleen, and remnant liver metastasis successfully treated by combination chmotherapy with the novel oral DPD- inhibiting chemotherapeutic drug S-1 and interferon-α. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M., Nagano H., Wada H., Noda T., Ota H., Damdinsuren B., Marubashi S., Miyamoto A., Takeda Y., Umeshita k., Dono K., Monden M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 10(1007) ページ: 1120-1125
• [雑誌論文] TGF-beta1-induced cell growth arrest and partial differentiation is related to suppression of Id1 in some human hepatoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Kondo M, Natsag J, Hanada H, Nakamura M, Wada H, Kato H, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Monden M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 15(2) ページ: 401-408
• [雑誌論文] Angiogenesis in cholangiocellular carcinoma : Expression of vascular endothelial growth factor, angiopoietin-1/2, thrombospodin-1 and clinicopathological significance. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tang D, Nagano H, Yamamoto H, Wada H, Nakamura M, Kondo M, Ota H, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Wakasa K, Monden M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 15 ページ: 525-532
• [雑誌論文] Central genetic alterations common to all HCV-positive, HBV-positive and non-B, non-C hepatocellular carcinoma : A new approach to identify novel tumor markers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y, Honma K, Takemasa I, Nakamori S, Kita-Matsuo H, Motoori M, Nagano H, Dono K, Ochiya T, Monden M, Kato K.
  • 雑誌名: Int J Oncol 28(2) ページ: 383-391
• [雑誌論文] Association between recurrence of hepatocellular carcinoma and alpha-fetoprotein messenger RNA levels in peripheral blood. (2005)
  • 著者名/発表者名: Morimoto O., Nagano H., Miyamoto A., Fujiwara Y., Kondo M., Yamamoto T., Ota H., Nakamura M., Wada H., Damdinsuren B., Marubashi S., Dono K., Umeshita K., Nakamori S., Sakon M., Monden M.
  • 雑誌名: Surgery Today 35(12) ページ: 1033-1041
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association between recurrence of hepatocellular carcinoma and alpha-fetoprotein messenger RNA levels in peripheral blood. (2005)
  • 著者名/発表者名: Morimoto O., Nagano H., Miyamoto A., Fujiwara Y., Kondo M., Yamamoto T., Ota H., Nakamura M., Wada H., Damdinsuren B., Marubashi S., Dono K., Umeshita K., Nakamori S., Sakon M., Monden M.
  • 雑誌名: Surgery Today. 35(12) ページ: 1033-1041
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combination of interferon alpha and 5-fluorouracil induces apoptosis through interferon alpha/beta receptor in human hepatocellular carcinoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Nagano H, Wada H, Damdinsuren B, Yamamoto H, Hiraoka N, Eguchi H, Miyamoto A, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Marubashi S, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 1277-1286
• [雑誌論文] Expression of ID proteins in human hepatocellular carcinoma : Relevance to tumor dedifferentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Damdinsuren B, Nagano H, Kondo M, Yamamoto H, Hiraoka N, Yamamoto T, Marubashi S, Miyamoto A, Umeshita K, Dono K, Nakamori S, Wakasa K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Int J Oncol 26 ページ: 319-327
• [雑誌論文] Association between tumor recurrence after surgery in patients with hepatocellular carcinoma and measurement of alpha-fetoprotein mRNA in peripheral blood but not bone marrow (2005)
  • 著者名/発表者名: Morimoto O, Nagano H, Miyamoto A, Fujiwara Y, Kondo M, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Wada H, Damdinsuren B, Marubashi S, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Surgery Today 35(12) ページ: 1033-1041
• [雑誌論文] Treatment of hepatocellular carcinoma with major portal vein thrombosis by combination of subcutaneous interferon-α and intra-arterial 5-fluorouracil. Role of expression of type 1 interferon receptor (2005)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Nagano H, Sakon M, Eguchi H, Kondo M, Yamamoto T, Nakamura M, Damdinsuren B, Wada H, Marubashi, Miyamoto A, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Monden M
  • 雑誌名: Br J Cancer 93(5) ページ: 557-564
• [雑誌論文] <特集:肝癌、胆道、膵癌に対する治療戦略>肝細胞癌に対する治療方針と治療法の適択について:外科的立場から (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: FOCUS on ONCOLOGY 3(July) ページ: 2-4
• [雑誌論文] Readers Board,肝癌治療はこれでよいのか-2 (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭
  • 雑誌名: 肝臓 46(3) ページ: 149-150
• [雑誌論文] 進行肝癌に対するインターフェロン併用化学療法と外科治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: 消化器科 40(6) ページ: 685-691
• [雑誌論文] 107,Stage IV肺癌の治療と再発予防 特集 肝細胞癌-今日の治療戦略- (2005)
  • 著者名/発表者名: 左近賢人, 永野浩昭, 新居延高宏, 門田守人
  • 雑誌名: 外科治療 98(1) ページ: 53-58
• [雑誌論文] 特集 肝臓におけるゲノミクス研究 6.肝細胞癌・化学療法感受性予測-IFN/5FU併用療法の効果予測- (2005)
  • 著者名/発表者名: 黒川幸典, 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: 肝臓 46(10) ページ: 611-615
• [雑誌論文] IFN(インターフェロン) これだけは知っておきたい癌の免疫化学療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 永野浩昭, 門田守人
  • 雑誌名: 免疫療法における治療のポイント ページ: 163-168
• [雑誌論文] Expression pattern of angiogenic factors and prognosis after hepatic resection in hepatocellular carcinoma : Importance of angiopoietin-2 and hypoxia-induced factor-1□
  • 著者名/発表者名: Wada H, Nagano H, Yamamoto H, Yang Y, Kondo M, Ota H, Nakamura M, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B, Tang D, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Nakamori S, Sakon M, Dono K, Wakasa K, Monden M.
  • 雑誌名: Liver International (in press)
• [雑誌論文] Hepatic resection followed by IFN-α and 5-FU for advanced hepatocellular carcinoma with tumor thrombus in the major portal branch.
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Sakon M, Eguchi H, Kondo M, Yamamoto T, Ota H, Nakamura M, Wada H, Bazarragcha D, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Keizo Dono, Umeshita K, Nakamori S, Monden M
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology (in press)
• [雑誌論文] Clinical and Pathological Features of Allen's type C of Resected Combined Hepatocellular and Cholangiocarcinoma. A Comparative Study with Hepatocellular Carcinoma and Cholangiocellular Carcinoma
  • 著者名/発表者名: Tang D, Nagano H, Nakamura M, Kondo M, Ota H, Wada H, Yoshioka S, Kato H, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Umeshita K, Dono K, Monden M
  • 雑誌名: J Gastrointest Surg (in press)
• [雑誌論文] Overexpression of MT3-MMP in hepatocellular carcinoma correlates with capsular invasion.
  • 著者名/発表者名: Arai I, Nagano H, Kendo M, Yamamoto H, Hiraoka N, Sugita Y, Ota H, Yoshioka S, Nakamura M, Wada H, Damdinsuren B, Kato H, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Sakon M, Monden M.
  • 雑誌名: Hepatogastroenterology (in press)
• [雑誌論文] Expression of type I Interferon Receptor as a Predictive Marker in Clinical Response of Interferon-α Treatment for Gastrointestinal Cancers
  • 著者名/発表者名: Ota H, Nagano H, Doki Y, Sekimoto M, Kondo M, Wada H, Nakamura M, Noda T, Damdinsuren B, Marubashi S, Miyamoto A, Takeda Y, Dono K, Umeshita K, Nakamori S, Wakasa K, Monden M
  • 雑誌名: Oncology Reports (in press)