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破骨細胞分化誘導因子可溶化の分子メカニズムの解明

研究課題

研究課題/領域番号 17390409
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 整形外科学
研究機関東京大学

研究代表者

田中 栄  東京大学, 医学部・附属病院, 准教授 (50282661)

研究分担者 中村 耕三  東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (60126133)
研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
16,630千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 1,230千円)
2007年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2006年度: 4,100千円 (直接経費: 4,100千円)
2005年度: 7,200千円 (直接経費: 7,200千円)
キーワードRANK / Shedding / CAPRI / MMP14 / RANKL / osteoclast / MMP / ADAM
研究概要

破骨細胞は造血系幹細胞に由来するが、その分化過程においてReceptor Activator of NF-κB Ligand(RANKL)が決定的な役割を果たしている。RANKLはTNFスーパーファミリーに属する膜結合型サイトカインであり、T細胞の活性化に伴い、あるいは炎症性サイトカインの刺激によって骨芽細胞や滑膜線維芽細胞に発現する。RANKLは膜結合タンパクとして同定されたが、近年膜結合型のみならず可溶型のRANKLも生体内に存在することが確認された。可溶型RANKLは、膜結合型RANKLの細胞外ドメインが膜近傍のstalk regionで切断(shedding)されることにより産生される。RANKL切断酵素としてこれまでにTACE、MMP14、ADAM19などが候補として挙げられてきたが、その詳細は明らかではなかった。本研究においてわれわれはRANKL切断酵素を同定するためのアッセイ系を確立し、cDNAライブラリーのスクリーニングによってRas-GAP(GTPase-activating protein)として同定されたCAPRI(Ca^<2+>-promoted Ras inactivator)のスプライスバリアントがRANKL shedding 活性を有することを明らかにした。またこのアッセイ系やMMP14ノックアウトマウスを用いてMMP14が可溶型RANKLの産生に重要な役割を果たすこと、RANKL切断が局所のRANKL濃度を低下させ、骨吸収に対してネガティブに働くことを明らかにした。

報告書

(4件)
  • 2007 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (17件)

すべて 2009 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (15件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (2件)

  • [雑誌論文] Erk pathways negatively regulate matrix mineralization.Bone.2007,40:68-742007

    • 著者名/発表者名
      Kono SJ, Nakamura K, Tanaka S., et. al.
    • 雑誌名

      Bone 40

      ページ: 68-74

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [雑誌論文] Negative feedback loop in the Bim-caspase-3 axis regulating apoptosis and activity of osteoclasts.J Bone Miner Res 22:1631-16392007

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Tanaka S., et. al.
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research 22

      ページ: 1631-1639

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
  • [雑誌論文] Negative Regulation of Osteoclastogenesis by Ectodomatin Shedding of Receptor Activator of NF-κB Ligand.2006

    • 著者名/発表者名
      Hikita A, Tanaka S, et. al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 281

      ページ: 36846-36855

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Negative Regulation of Osteoclastogenesis by Ectodomain Shedding of Receptor Activator of NF-κB Ligand.2006

    • 著者名/発表者名
      Hikita A, Yana I, Wakeyama H, Nakamura M, Kadono Y, Oshima Y, Nakamura K, Seiki M, Tanak S.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 281

      ページ: 36846-36855

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Negative Regulation of Osteoclastogenesis by Ectodomain Shedding of Receptor Activator of NF-_□B Ligand.2006

    • 著者名/発表者名
      Hikita A, Nakamura K, Tanaka S, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 281

      ページ: 36846-36855

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] h17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction.2006

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Tanaka S, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine 203

      ページ: 2673-2682

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Force Sensing by Mechanical Extension of the Src Family Kinase Substrate p130Cas.2006

    • 著者名/発表者名
      Sawada Y, Tanaka S, et al.
    • 雑誌名

      Cell 127

      ページ: 1015-1026

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Signaling axis in Schwann cell proliferation and differentiation.2006

    • 著者名/発表者名
      Ogata T, Yamamoto S, Nakamura K, Tanaka S
    • 雑誌名

      Molecular Neulobiology 33

      ページ: 51-62

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Identification of an alternatively spliced variant of CAPRI as a possible regulator of RANKL shedding.2005

    • 著者名/発表者名
      Hikita A, Tanaka S, et. al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 280

      ページ: 41700-41706

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of an alternatively spliced variant of CAPRI as a possible regulator of RANKL shedding.2005

    • 著者名/発表者名
      Hikita A, Kadono Y, Chikuda H, Fukuda A, Wakeyama H, Yasuda H, Nakamura K, Oda H, Miyazaki T, Tanaka S.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 280

      ページ: 41700-41706

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Identification of an alternatively spliced variant of CAPRI as a possible regulator of RANKL shedding.2005

    • 著者名/発表者名
      Hikita A et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 280

      ページ: 41700-41706

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of osteoclast apoptosis and motility by small GTPase binding protein Rac1.2005

    • 著者名/発表者名
      Fukuda A, Hikita A, Wakeyama H, Akiyama T, Oda H, Nakamura K, Tanaka S.
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research 20

      ページ: 2245-2253

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] RANK-mediated amplification of TRAF6 signaling leads to NFATc1 induction during osteoclastogenesis.2005

    • 著者名/発表者名
      Gohda J, Akiyama T, Koga T, Takayanagi H, Tanaka S, Inoue JI.
    • 雑誌名

      EMBO Journal 24

      ページ: 790-799

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Essential Role of Synoviolin in Embryogenesis.2005

    • 著者名/発表者名
      Yagishita N et al.
    • 雑誌名

      J Biol Chem 2005,280:7909-7916. 280

      ページ: 7909-7916

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Role of RANKL in physiological and pathological bone resorption and therapeutics targeting RANKL-RANK signaling system.2005

    • 著者名/発表者名
      Tanaka S, Takahashi N, Nakamura K, Suda T
    • 雑誌名

      Immunological Review 108

      ページ: 30-49

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of ectodomain shedding of RANKL2009

    • 著者名/発表者名
      Sakae Tanaka
    • 学会等名
      1st International Conference on Osteoimmunology
    • 発表場所
      Greece
    • 年月日
      2009-05-29
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要
  • [学会発表] Regulation of ectodomain shedding of RANKL2006

    • 学会等名
      1st International Conference on Osteoimmunology
    • 発表場所
      Greece
    • 年月日
      2006-05-29
    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2007 研究成果報告書概要

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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