大理石骨病・骨硬化症マウスによる骨リモデリングの分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 17390420
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 松尾 光一 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (40229422)
• 研究分担者: 山口 徹 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (50338092) ; 高田 康成 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (40407086) ; 戸山 芳昭 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40129549)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 15,600千円 (直接経費: 15,600千円); 2006年度: 6,000千円 (直接経費: 6,000千円); 2005年度: 9,600千円 (直接経費: 9,600千円)
• キーワード: 骨免疫学 / 骨リモデリング / エフリン / c-Fos / 破骨細胞 / サイトカイン / OPG / 耳小骨

研究概要

1.骨吸収と骨形成の間のカップリング機構を解明するため、本研究では、破骨細胞に発現するエフリン(ephrinB2)と骨芽細胞に発現するエフ(EphB4)に着目した。これらの相互作用により、.破骨細胞の分化が抑制されると同時に骨芽細胞の分化が促進されることを、EphB4を骨芽細胞特異的に発現するトランスジェニックマウスの作製などによって示した。さらに骨芽細胞と破骨細胞それぞれにおける下流のシグナル伝達を解析し、エフリン・エフによる骨量調節の分子機構の一端を明らかにした(Zhao et al.,2006)。
2.骨量が増加し続ける骨硬化症モデルマウス(Fra1トランスジェニックマウス)について骨硬化症の発症機構を解析した。特に、Fra1トランスジェニックマウスの骨芽細胞の機能亢進が骨内膜側に生じ、骨外膜側に認められないことに着目し、Fralトランスジェニックマウスの骨髄が特殊性であるとの仮説から、骨内膜の骨芽細胞の増殖・機能充進の分子機構を解析した。さらに、網羅的遺伝子解析から得られたデータを生かしながら、骨髄や皮質骨内の血管系の走行を検索し、また骨髄腔に接する骨芽細胞の造血にかかわる機能を解析した。さらに、骨芽細胞機能亢進が、骨折の治癒過程のリモデリングのどのような影響をあたえるのかを脛骨に横骨折を作製して観察した。その結果、Fralトランスジェニックマウスでは炎症性サイトカインの産生が低下しており、骨折後の骨芽細胞分化の開始が遅れていることが判明した(論文準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] Role of heterodimerization of Fos and Fra1 proteins in osteoclast differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Larifa Bakiri et al.
  • 雑誌名: Bone 40・4 ページ: 867-875
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Role of heterodimerization of Fos and Fra1 proteins in osteoclast differentiation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Bakiri, L., Takada, Y., Radolf, M., Eferl, R., Yaniv, M., Wagner, E.F., Matsuo, K.
  • 雑誌名: Bone 40 ページ: 867-875
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] c-Fos-deficient mice are susceptible to Salmonella enterica serovar Typhimurium infection. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kenta Maruyama et al.
  • 雑誌名: Infection and Immunity 75・3 ページ: 1520-1523
• [雑誌論文] Reduced expression of thrombospondins and craniofacial dysmorphism in mice overexpressing Fral (2006)
  • 著者名/発表者名: Toru Nishiwaki et al.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 21・4 ページ: 596-604
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Resorption of auditory ossicles and hearing loss in mice lacking osteoprotegerin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sho Kanzaki et al.
  • 雑誌名: Bone 39・2 ページ: 414-419
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bidirectional ephrinB2-EphB4 signaling controls bone homeostasis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhao et al.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 4・2 ページ: 111-121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduced expression of thrombospondins and craniofacial dysmorphism in mice overexpressing Fra1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki, T., Yamaguchi, T., Zhao, C., Amano, H., Hankenson, K.D., Bornstein, P., Toyama, Y., Matsuo, K.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 21 ページ: 596-604
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Resorption of auditory ossicles and hearing loss in mice lacking osteoprotegerin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki, S., Ito, M., Takada, Y., Ogawa, K., Matsuo.K.
  • 雑誌名: Bone 39 ページ: 414-419
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bidirectional ephrinB2-EphB4 signaling controls bone homeostasis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhao, C., lrie, N., Takada, Y., Shimoda, K., Miyamoto, T., Nishiwaki, T., Suda, T., Matsuo, K.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 4 ページ: 111-121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] c-Fos suppresses systemic inflammatory response to endotoxin (2006)
  • 著者名/発表者名: Neelanjan Ray et al.
  • 雑誌名: International Immunology 18・5 ページ: 671-677
• [雑誌論文] Bidirectional ephiinB2-EphB4 signaling controls bone homeostasis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chen Zhao et al.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 4・2 ページ: 111-121
• [雑誌論文] Receptor activator of NF-kappa B ligand and osteoprotegerin regulate proinf lammatory cytokine production in mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kenta Maruyama et al.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 177・6 ページ: 3799-3805
• [雑誌論文] Reduced expression of thrombospondins and craniofacial dysmorphism in mice overexpressing Fral (2006)
  • 著者名/発表者名: Nishiwaki T.
  • 雑誌名: J.Bone Miner.Res. 21・4(印刷中)
• [雑誌論文] c-Fos suppresses systemic inflammatory response to endotoxin (2006)
  • 著者名/発表者名: Ray N.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17・(印刷中)
• [雑誌論文] Resorption of auditory ossicles and hearing loss in mice lacking osteoprotegerin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kanzaki S.
  • 雑誌名: Bone 38・(印刷中)
• [雑誌論文] 破骨細胞分化にかかわる転写因子 (2005)
  • 著者名/発表者名: 松尾光一
  • 雑誌名: 日本臨牀 63・9 ページ: 1541-1546
• [雑誌論文] 骨代謝制御因子としてのFosファミリー (2005)
  • 著者名/発表者名: 松尾光一
  • 雑誌名: The Bone 19・6 ページ: 651-655
• [産業財産権] 炎症性疾患の検出並びに炎症性疾患の予防又は治療組成物 (2006)
  • 発明者名: 丸山健太, 松尾光一, 保田尚孝
  • 権利者名: 慶應義塾, オリエンタル酵母
  • 出願年月日: 2006-05-12