研究課題
基盤研究(B)
本研究では、Aホルモン依存性腫瘍としての子宮体癌の発癌機構の解明と治療法の開発、B.幹細胞の発癌機構への関与の観点から、検討を進めた。A.子宮体癌細胞株Hec6,HHUAを用いて解析したところ、MDM2蛋白が過剰発現しており、MEK阻害剤の添加によりMDM2の発現は抑制され、p21が増加し、細胞老化が誘導された。また、MEK阻害剤の効果はERα機能に依存し、in vitro,in vivoで子宮体癌の増殖を抑制するが、その効果は抗エストロゲン剤の併用により増強された。また、MDM2のsiRNAでも増殖能は著明に抑制された。以上の効果は正常子宮内膜ではみられなかったことより、このシグナル経路の阻害は子宮体癌治療への臨床応用が期待される。活性化型K-Rasの造腫瘍能へのPR-Bの抑制機構の分子機序を検討した。PR-Bの過剰発現は、p27の発現を誘導し、GO/G1期集積を起こした。また、cAMPの添加によりPR-Bの発現が増加し、細胞増殖能は抑制された。PR-Bのこの作用には、non-genomic ER活性が関与していた。B.まず、組織幹細胞の同定に使用されるHoechst33342の取り込みの低い分画の細胞(side population cells,以下SP細胞)を分離する方法を用いて正常子宮内膜幹細胞の同定を試みた。正常子宮内膜細胞には、SP細胞が存在し長期培養により、腺上皮様・間質様構造を示したことより、これらのSP細胞は、前駆あるいは幹細胞様の細胞と考えられた。また、癌の初代培養細胞、子宮体癌細胞株(Hec1)にもSP細胞が存在し、nonSP細胞に比べ間葉系細胞の性質が強くなること、造腫能が亢進することを見いだしている。
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