| 研究概要 |
我々は,恒常活性化型DASK1をショウジョウバエ個体に発現させた際,p38経路依存的にtyrosine hydroxylase(TH)の発現誘導を介してメラニン合成を亢進させることを見出した。また,DASK1によるTHの発現制御にはp38によるNR4Aファミリー転写因子のリン酸化制御が関わっていることが明らかとなり,さらに哺乳類細胞においてもこの経路が保存されていることが分かった。ショウジョウバエにおいては自然免疫応答におけるメラニン合成系の重要性が既に知られており,NR4Aファミリー分子のリン酸化制御機構が,ASK1-p38 MAPキナーゼ経路を介した自然免疫制御においても重要な役割を担うものと考えられる。また我々は,ASK1と高い相同性をもっ分子ASK2をASK1結合分子として同定した。ASK2はASK1と細胞内で複合体を形成することで,プロテアソームによる分解から免れて安定して存在し,ASK1との複合体を形成した状態で初めてMAP3Kとしてのキナーゼ活性を示し,過酸化水素などの酸化ストレスに対する反応性も示した。一方ASK2は,ASK1のキナーゼ領域内の特定のスレオニン残基をリン酸化することでASK1を活性化することも分かり,両者が互いの活性を上昇させる機構が存在することが示唆された。ASK2は,マウスの皮膚や腸管などの比較的ターンオーバーの盛んな上皮組織に多く発現している傾向があることから,粘膜免疫におけるASK1-p38経路の機能を制御する分子として重要な役割を担っているものと考えられる。
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