研究課題
基盤研究(B)
カテプシンD欠損(CD-/-)マウスにおいてミトコンドリアATP合成酵素サブニットC(SC)は脳内では特にミクログリアに集積することが明らかとなった。さらに、ミクログリアにおけるSCの蓄積増加と誘導型NO合成酵素の発現は非常に良く一致していた。これらの結果より、CDの欠損によるSCのリソソーム蓄積が発端となってリポフスチン形成やミクログリアの活性化が引き起こされることが強く示唆された。CD阻害剤であるペプスタチンを30μM以上の濃度で適応すると初代培養ミクログリアのSCのリソソーム蓄積が認められた。またこの条件下においてp38 MAPキナーゼの活性化ならびに誘導型NO合成酵素の発現も観察された。さらに、ペプスタチン適応に伴い細胞内で過酸化水素ならにNOが産生されていることが明らかとなった。p38 MAPキナーゼの活性化はNADPHオキシダーゼ阻害剤により抑制された。以上の結果より、CD欠損に伴うリソソーム蓄積により、活性酸素種の産生、p38 MAPキナーゼの活性化、誘導型NO合成酵素の発現という一連の現象が生じている可能性が強く示唆された。一方、酵素補充を目的にCD-/-マウスの総頸動脈よりGFPトランスジェニックマウスより調整したミクログリアの注入を行ったところ、血液脳関門の破錠は認められないのもかかわらず脳実質内にもGFP陽性ミクログリアの浸潤が認められた。脳実質内に浸潤したGFP陽性ミクログリアは抗CD抗体により強染色された。以上の結果より、CD欠損によるSCの蓄積によりミクログリアにおける活性酸素種の産生増大が生じることが示唆された。また、末梢血管内に注入したミクログリアはCD-/-マウスの脳内に浸潤し一部のニューロンにCDを補充している可能性が明らかとなった。
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